综述：癌症干性的表观遗传调控

这篇综述深入探讨了表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白甲基化/乙酰化/泛素化）如何调控癌症干细胞（CSCs）的自我更新、分化阻滞和耐药性，重点解析了DNMT1、EZH2、BMI1等关键靶点在急性髓系白血病（AML）、胶质母细胞瘤（GBM）等疾病中的分子机制，为靶向CSCs的表观遗传治疗策略提供了理论依据。

　　

癌症干性的表观遗传调控

引言

基因表达受转录因子及其调控因子的精细控制，同时受DNA和组蛋白可逆修饰（即表观遗传标记）的调节。这些修饰（如甲基化、乙酰化和泛素化）由一系列具有拮抗活性的酶催化，包括甲基转移酶/去甲基酶、乙酰转移酶/去乙酰酶以及泛素连接酶/去泛素化酶。表观遗传调控不仅对胚胎和出生后发育至关重要，也是维持成人组织稳态的核心。表观遗传缺陷与多种人类疾病相关，包括先天性异常和血液/实体肿瘤。

表观遗传对癌症干性的影响

癌症干性（cancer stemness）指少量低分化恶性细胞能够（1）自我更新并产生分化后代，（2）具备更强的肿瘤起始/再生能力、可塑性及对环境和治疗应激的抗性。表观遗传机制通过以下途径维持干性：

1. DNA甲基化

   • CSCs表现出独特的甲基化模式，DNMT1通过沉默分化基因（如FOXO3）和激活多能性基因（如SOX2）维持干性。在AML中，DNMT1与EZH2协同建立双价染色质标记，抑制肿瘤 suppressor基因。
   • TET2缺失导致造血分化基因（如GATA2、HOX家族）高甲基化，促进白血病干细胞（LSCs）扩增。IDH1/2突变产生的D-2-羟基戊二酸抑制TET酶，同样支持LSCs维持。

2. 组蛋白甲基化

   • H3K4甲基化：KMT2A通过沉积H3K4me3激活SOX2、WNT/β-catenin通路基因（如LGR5），促进结直肠癌（CRC）CSCs自我更新。
   • H3K9甲基化：EHMT2（G9a）在AML中与HOXA9互作激活白血病基因，而在黑色素瘤中抑制SOX2限制干性。
   • H3K27甲基化：EZH2（PRC2核心）通过沉默分化基因（如IHH）和激活STAT3维持胶质瘤干细胞（GSCs）干性。

1. 组蛋白乙酰化与泛素化
   • HATs（如EP300）通过乙酰化H3K27激活FOXM1等干性基因，而HDAC6通过IL6/STAT3轴上调NANOG。
   • PRC1组分BMI1通过H2A单泛素化沉默分化基因，在GBM和AML中驱动CSCs耐药性。

表观可塑性与治疗抵抗

CSCs通过表观重编程实现状态转换：

• 去分化：化疗/放疗诱导缺氧因子（HIF1A）或NOTCH信号，使分化细胞重获干性。
• 上皮-间质可塑性（EMP）：EZH2抑制或KDM6A激活可促进混合EMT状态，增强转移潜能。
• 异质性：单细胞测序揭示GBM中CSCs存在免疫抑制和血管拟态等亚群，适应治疗压力。

靶向表观修饰的治疗策略

• DNMT抑制剂：地西他滨选择性清除LSCs，但可能影响正常干细胞稳态。
• EZH2抑制剂：在PRC2依赖的AML中有效，但需警惕HOX通路代偿激活。
• KDM1A抑制剂：通过破坏DNA损伤修复增敏替莫唑胺对GSCs的杀伤。
• BMI1抑制剂：联合衰老诱导剂可消除GBM干细胞库。

表观遗传药物（如阿扎胞苷、HDAC抑制剂）已用于临床，但需解决毒性、耐药性和CSCs异质性挑战。未来需结合单细胞多组学技术，解析动态表观景观以优化联合治疗策略。