大脑长寿分子探秘：长寿命蛋白质与RNA在神经功能维持与衰老中的作用

为解决神经元长期维持功能完整性的机制难题，Martin W. Hetzer与Tomohisa Toda团队在《TRENDS in Neurosciences》发表观点文章，系统综述了长寿命蛋白质(LLPs)和长寿命RNA(LLRs)在哺乳动物大脑中的分布特征与功能。研究通过代谢标记、质谱成像等技术，揭示这些分子可能通过稳定突触结构与表观遗传调控参与长期记忆形成，其损伤积累与神经退行性疾病密切相关。该研究为理解脑衰老机制提供了全新分子视角。

　　

在哺乳动物长达数十年的生命历程中，神经元作为几乎不可再生的细胞，面临着维持功能稳定的巨大挑战。传统观点认为，细胞通过持续更新蛋白质和RNA等分子来保持活力，但近年研究发现，大脑中竟存在"超长待机"的分子——有些蛋白质和RNA能稳定存在数年甚至伴随终身。这些长寿命分子如何抵御时间侵蚀？它们的失效是否成为脑衰老的"阿喀琉斯之踵"？这一谜题吸引了奥地利科学技术研究所(ISTA)的Martin W. Hetzer与德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Tomohisa Toda研究团队的关注。

研究人员在《TRENDS in Neurosciences》发表的观点文章中，系统梳理了长寿命蛋白质(LLPs)和长寿命RNA(LLRs)的最新研究进展。通过稳定同位素标记(SILAC)、多同位素成像质谱(MIMS)和点击化学标记等技术，团队发现核孔蛋白Nup107/160亚复合体、组蛋白H3/H4等LLPs能持续存在超过1年，而海马区神经元中的LLRs甚至可保留2年。这些分子主要富集于突触和细胞核内，可能通过稳定突触结构和维持表观遗传记忆来支撑神经功能。

【关键技术方法】

研究采用稳定同位素标记结合质谱技术定量分析蛋白质周转率，通过¹⁵N标记和MIMS实现单分子水平可视化，利用5-乙炔尿苷(5-EU)代谢标记追踪RNA寿命，结合RNA-seq解析LLRs的转录组特征。

【长寿命蛋白质的亚细胞定位与功能】

核孔蛋白和层粘连蛋白等核内LLPs构成"分子骨架"，其异常会导致核质运输障碍；突触区LLPs如PSD-95可能参与长期记忆存储。蛋白质异构化分析揭示，LLPs损伤积累与阿尔茨海默病相关蛋白病理密切相关。

【长寿命RNA的发现机制】

海马和 cerebellum的特定神经元能保留发育期转录的LLRs，包含重复序列RNA和pre-mRNA。这些分子通过RNA结合蛋白(RBPs)保护免受核酸酶降解，可能作为染色质支架维持细胞身份。

【生理意义与疾病关联】

LLPs/LLRs构成"分子计时器"，其稳定性支撑神经元终身功能，但损伤积累可能导致核膜破裂、异染色质丢失等衰老特征。在帕金森病等神经退行性疾病中，LLPs功能紊乱可能早于临床症状出现。

这项研究颠覆了人们对分子动态平衡的认知，揭示长寿命分子是神经系统的"分子硬盘"，既存储生命信息又成为衰老的脆弱环节。未来开发靶向修复LLPs/LLRs的技术，或为延缓脑衰老提供新策略。研究也提出关键待解问题：如何特异性操纵这些分子？不同脑区的LLRs为何存在异质性？回答这些问题需要发展单分子成像和时空组学等新技术。