儿童糖尿病伴非自身免疫特征应进行单基因糖尿病检测：多中心队列研究揭示高诊断率与临床价值

针对儿童糖尿病伴非自身免疫特征的诊断难题，国际多中心团队开展大规模研究，通过靶向测序和生物标志物分析发现33%患儿存在单基因病因（84%为隐性遗传，WFS1/SLC19A2/SLC29A3最常见）。研究证实联合T1DGRS<50百分位和抗体阴性可提高检测效率（48% vs 3%），为临床基因检测策略提供循证依据。

　　

糖尿病是威胁儿童健康的重要慢性疾病，但传统分类常将儿童糖尿病简单归为1型糖尿病（T1D）。然而，约1-6%的儿童糖尿病实际由单基因突变引起，这类患者往往伴随多系统异常表现，却因临床认知不足和检测标准不统一导致漏诊。尤其在高近亲婚配率地区，隐性遗传的单基因糖尿病综合征更易被忽视，错失针对性治疗时机。例如Wolfram综合征（WFS1突变）患者若未及时诊断，可能延误神经退行性并发症的干预；而硫胺素反应性巨幼细胞贫血（TRMA，SLC19A2突变）患者通过补充硫胺素即可显著改善血糖控制。现有指南主要关注成人常见的MODY（青少年发病的成人型糖尿病）基因检测，对儿童伴综合征表现的糖尿病缺乏系统研究。

英国埃克塞特大学医学院（University of Exeter, Institute of Biomedical and Clinical Science）联合土耳其、巴基斯坦等13国学者，在《The Journal of Clinical Endocrinology》发表里程碑式研究。团队前瞻性纳入183例伴非自身免疫特征的糖尿病患儿（50%存在近亲婚配史），采用靶向二代测序（tNGS）检测已知单基因糖尿病相关基因，结合胰岛自身抗体（GAD/IA-2/ZnT8）和1型糖尿病遗传风险评分（T1DGRS）分析，首次系统评估了这类患儿的基因诊断率及优化检测策略。

关键技术包括：（1）多中心招募9月龄-18岁伴≥1项非自身免疫特征的糖尿病患儿；（2）靶向panel测序覆盖所有已知显/隐性单基因糖尿病基因；（3）中心化检测胰岛自身抗体；（4）基于WTCCC队列建立T1DGRS百分位分层标准。

主要发现：

1. 高比率的单基因病因

   33%（61/183）患儿检出致病突变，显著高于既往MODY研究（10-20%）。隐性遗传占84%，WFS1（46%）、SLC19A2（12%）、SLC29A3（12%）位列前三。值得注意的是，8%突变位于GCK/HNF1A等非综合征基因，提示伴随特征可能为巧合。

2. 临床特征与遗传模式关联

   单基因组与阴性组在糖尿病表型（发病年龄、BMI、HbA1c）无差异，但前者近亲婚配率（62% vs 19%）和多系统受累率（72% vs 46%）显著更高。仅59%单基因患儿表现出典型综合征表现，强调不能依赖"教科书式"临床表现。

3. 生物标志物的筛选价值

   抗体阴性+低T1DGRS（<50百分位）组单基因检出率达48%，显著高于抗体阳性组（3%）或抗体阴性+高T1DGRS组（7%）。该策略可减少35%检测量同时保持95%敏感性。

临床意义：

研究颠覆了传统"先表型后基因"的检测思路，提出所有伴非自身免疫特征的糖尿病患儿均应考虑基因检测，尤其在近亲婚配人群中。WFS1等隐性基因的高检出率提示需加强资源有限地区的检测能力。T1DGRS与抗体联合策略可优化检测优先级，避免漏诊TRMA等可干预病例。未来需扩大非近亲婚配人群验证，并探索全外显子测序在新型基因发现中的应用。

这项研究为国际糖尿病联盟（IDF）指南更新提供关键证据，推动儿童糖尿病诊疗从"分型治疗"迈向"精准诊断"时代。