吸烟者慢性阻塞性肺病关键遗传驱动因子的计算生物学鉴定：从候选生物标志物发现到精准诊疗新策略

本研究针对吸烟人群中仅部分个体发展为慢性阻塞性肺病（COPD）的临床难题，通过整合GSE27597等5个基因表达数据集，运用差异表达分析、WGCNA网络构建及机器学习算法，鉴定出CCL19、FCRLA等6个关键基因标志物（AUC>0.7），为吸烟相关COPD的早期诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

慢性阻塞性肺病（COPD）作为全球第三大死因，其发病机制与吸烟密切相关却存在显著个体差异——仅15-20%的吸烟者会发展为COPD，这种"易感性谜题"长期困扰临床诊疗。更棘手的是，现有诊断依赖肺功能检测时往往已出现不可逆损伤，而传统生物标志物如血清CC-16又缺乏特异性。面对这一困境，来自巴吉亚托拉医科大学（Baqiyatallah University of Medical Sciences）化学损伤研究中心的Arman Mokaram Doust Delkhah团队创新性地采用计算生物学策略，在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的研究为破解这一难题带来曙光。

研究人员首先构建了包含469例吸烟者样本（349例COPD患者 vs 120例健康对照）的多队列整合数据集，通过差异表达分析锁定64个共享差异表达基因（DEGs），继而运用WGCNA揭示基因模块与COPD的关联网络，最后采用随机森林（RF）和LASSO回归机器学习算法进行特征筛选。关键技术亮点包括：基于GEO数据库的5个独立数据集（GSE27597等）的标准化处理、ComBat算法校正批次效应、以及ROC曲线评估诊断效能。

研究结果部分呈现四大发现：

1. 共享DEGs鉴定：发现40个上调基因（如CCL19、IL6）和24个下调基因（如SLITRK6），其中TNF和IL-17信号通路富集最显著，提示炎症机制的核心地位。

2. 蛋白互作网络：IL6、IL1B等枢纽基因构成关键分子轴心，其相互作用评分超过0.4，验证了既往关于炎症级联反应的假说。

3. WGCNA模块分析：63个DEGs分布于15-29个疾病相关模块中，如GSE27597的"blue模块"（r=0.924）富含B细胞相关基因，揭示适应性免疫的重要贡献。

4. 机器学习筛选：最终确定的6个标志物在整合数据集中的AUC均超过0.7，其中FCRLA在血液样本中展现出最高诊断潜力（AUC=0.6908），尽管尚未达到临床阈值。

这项研究的突破性在于首次系统鉴定了吸烟特异性COPD的分子特征谱。特别值得注意的是，GRM8和KRT4作为新型标志物的发现——前者通过调控cAMP水平影响炎症反应，后者则反映上皮屏障功能障碍，为理解COPD异质性提供了新视角。然而研究也存在局限性，如血液样本诊断效能不足凸显组织特异性挑战，且队列中重症患者偏多可能影响标志物的普适性。这些发现不仅为开发吸烟者COPD风险预测模型奠定基础，更启示未来研究应关注B细胞免疫（FCRLA/CD79A）与神经调节（GRM8）的交叉作用机制。