综述：细胞因子、趋化因子及免疫细胞在针对致龋菌变形链球菌的口腔免疫中的作用：治疗干预与疫苗接种

这篇综述系统阐述了变形链球菌(S. mutans)的免疫原性及其毒力因子(如AgI/II、GTFs、LTA等)与宿主免疫系统的互作机制，重点探讨了ERK/MAPK、NF-κB和炎症小体信号通路在龋病进展中的调控作用，并创新性提出通过靶向Th1/Th2/Th17免疫平衡和SOCS基因的多价疫苗设计策略。

　　

口腔免疫防御与致龋菌的博弈

1. 引言

   未经治疗的龋齿是全球最常见的健康问题，变形链球菌(S. mutans)作为主要致病菌，通过生物膜形成和酸性微环境导致牙釉质脱矿。该菌激活TLR2/TLR4识别途径，触发NF-κB和MAPK信号级联反应，促使DC细胞分泌IL-12驱动Th1分化，同时IL-23诱导Th17细胞产生IL-17招募中性粒细胞。值得注意的是，NLRP3炎症小体通过识别细菌LTA和胞外ATP，激活caspase-1介导的IL-1β释放，形成"双刃剑"效应——既清除病原体又加剧组织损伤。

2. 免疫原性解析

   DPSC干细胞能通过F-肌动蛋白内吞S. mutans，同时分泌TNF-α和IL-8等促炎因子。CD163⁺巨噬细胞识别细菌后显著提升IL-6、IL-1β水平，而CD83⁺DC细胞成熟标志物表达与剂量相关。动物模型显示，Irf6基因缺陷小鼠因CCL27减少导致唾液sIgA降低，更易发生龋齿。临床研究发现龋活跃患者唾液IL-1β/IL-1ra比值失衡，且IL-4、IL-13等10种生物标志物显著升高。

3. 毒力因子免疫调控

   • AgI/II通过α₅β₁整合素激活FAK-MyD88通路，上调VCAM-1/ICAM-1

   • CSP群体感应肽结合T2R14苦味受体，触发Ca²⁺动员和IL-8分泌

   • GTF酶产生的水不溶性α-葡聚糖经Dectin-1受体激活巨噬细胞

   • LTA通过TLR2-NF-κB轴促进牙髓细胞分泌NO和hBD-2抗菌肽

4. 创新治疗策略

   天然产物如迷迭香提取物(MIC 25mg/ml)可同时抑制生物膜和降低IL-1β；改造肽IG-13-1通过CCR6受体促进成牙本质细胞分化；益生菌L. reuteri通过rsiR基因抑制MAPK通路减少TNF-α。纳米技术方面，ZIF-8@PAc疫苗在溶酶体酸性环境下释放抗原，诱导CD4⁺记忆T细胞形成长效免疫。

5. 疫苗研发突破

   DNA疫苗采用双nirB-CMV启动子增强抗原表达，联合CCL19/CCL17趋化因子促进DC迁移。值得注意的是，口腔共生菌DNA可能通过SOCS蛋白抑制疫苗效力，这解释了为何含FimH^T158P突变体的亚单位疫苗能产生更强的TLR4激活效应。

6. 系统性疾病关联

   Cnm⁺菌株通过胶原结合蛋白侵入血管，与脑出血风险正相关；TW295血清型在IBD患者肝脏定植，诱发IFN-γ介导的炎症反应。淀粉样蛋白SMU.63c可能通过分子模拟参与神经退行性疾病发展。

该研究为开发靶向免疫微环境的抗龋策略提供了理论依据，特别是通过调控Th1/Th17/Treg平衡和阻断SOCS抑制通路的多价疫苗设计，展现出转化医学价值。