VEXAS综合征中自然杀伤细胞(NK)功能受损与耗竭表型：揭示感染易感性升高的免疫机制

法国巴黎西岱大学团队针对VEXAS综合征患者高发严重感染的现象，通过CyTOF、scRNAseq等前沿技术系统解析了NK细胞数量减少、CD56dim亚群降低、PD-1表达升高等耗竭特征，证实UBA1突变导致细胞毒性功能缺陷，为临床感染防控提供新靶点。

　　

VEXAS综合征作为一种新发现的成人起病自身炎症性疾病，其典型特征为髓系细胞空泡化、X连锁遗传模式及体细胞UBA1基因突变。该疾病患者常出现反复严重感染，但背后的免疫机制长期未明。尤其引人关注的是，作为抗感染第一道防线的自然杀伤细胞(NK)在VEXAS中的功能状态始终缺乏系统研究。

巴黎西岱大学(Université de Paris Cité)联合法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究团队在《Blood》发表重要成果。研究人员通过建立40例VEXAS患者、22例非UBA1突变自身炎症患者及16例老年健康对照的队列，采用质谱流式(CyTOF)、单细胞转录组测序(scRNAseq)、全血刺激实验等多维技术，首次揭示VEXAS患者外周血NK细胞存在显著数量减少和功能耗竭。

关键技术包括：1) 40例VEXAS患者队列建立；2) 高维质谱流式检测NK细胞表面标志物；3) 单细胞转录组解析功能基因特征；4) TLR3/4/7/8激动剂刺激下的细胞因子分泌检测；5) UBA1抑制剂体外处理实验。

NK细胞表型异常
CyTOF分析显示VEXAS患者成熟细胞毒性CD56^dim NK亚群频率显著降低，而CD56^brightCD16^dim亚群异常扩增。流式检测证实关键激活受体NKp46和CD8α表达下调，耗竭标志物PD-1表达升高。

功能基因特征改变
scRNAseq发现细胞毒性相关基因特征(如穿孔素、颗粒酶)显著减弱，IL-2和IFN-γ产生通路活性降低，同时炎症相关信号增强。这与TLR刺激实验中观察到的IL-2、IFN-γ和颗粒酶B分泌缺陷相互印证。

UBA1突变直接作用
体外实验证实UBA1抑制剂可剂量依赖性损害NK细胞杀伤功能并诱导细胞死亡，提示体细胞突变对NK细胞的直接毒性作用。

临床相关性
多因素分析显示NK细胞数量减少与严重感染风险独立相关，为临床预后评估提供了新指标。

该研究首次系统阐明VEXAS综合征中NK细胞从表型到功能的全面损伤，揭示UBA1突变通过双重机制（直接细胞毒性作用+免疫耗竭）导致抗感染防御崩溃。这不仅为理解VEXAS的发病机制提供了新视角，更为开发靶向NK细胞功能的治疗策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，研究中发现的PD-1高表达特征提示免疫检查点抑制剂可能具有潜在治疗价值，为后续转化研究指明了方向。