DNA损伤与cGAS-STING免疫通路交互驱动帕金森病神经炎症及多巴胺能神经元退变的机制研究

（编辑推荐）本研究揭示了帕金森病（PD）中DNA双链断裂（DDSBs）积累通过激活cGAS-STING通路引发神经炎症的新机制。通过人脑组织与动物模型证实，γ-H2A.XSer139标记的DDSBs与STING依赖性干扰素信号协同加速多巴胺能神经元死亡，而STING基因敲除可改善病理表型，为PD治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

DNA损伤与免疫通路的致命共舞：帕金森病中，DNA双链断裂（DDSBs）的堆积像点燃的导火索，引爆了cGAS-STING免疫通路的风暴。这场分子层面的"内战"不仅招来了神经炎症的"援军"，还加速了多巴胺能神经元的溃败——而阻断STING信号，竟能让溃退的神经元"重整旗鼓"！

关键发现

• 人脑中的DNA战损报告：在帕金森患者黑质区，γ-H2A.X^Ser139标记的DDSBs像弹孔般密集，伴随DNA修复蛋白的"弹药不足"。

• 动物模型的连锁反应：MPTP小鼠和α-突触核蛋白病模型中，STING通路的过度激活就像失控的警报系统，招来小胶质细胞"清场"和干扰素信号的"无差别轰炸"。

• 逆转战局的希望：药理抑制STING时，发炎的"战场"开始平息，多巴胺神经元奇迹般地减少了"伤亡率"。

讨论

这项研究首次描绘了DDSBs与cGAS-STING通路的恶性循环：DNA损伤既是"肇事者"又是"受害者"，它通过STING信号招募炎症因子"帮凶"，而炎症环境又反过来加剧基因组不稳定。这种分子层面的"冤冤相报"，或许解释了为何帕金森病会像滚雪球般恶化。

创新启示

STING抑制剂的出现，好比给神经退行性疾病的治疗战场送来了"拆弹专家"——既能解除DNA损伤的"引爆装置"，又能切断炎症信号的"增援路线"。这种双管齐下的策略，为开发神经保护疗法提供了全新蓝图。