卡格列净通过调控线粒体-内质网关联膜(MAM)改善糖尿病足细胞损伤的机制研究

本研究揭示了SGLT2抑制剂卡格列净（Canagliflozin）通过修复线粒体-内质网关联膜（MAM）结构，显著改善db/db小鼠和高糖诱导足细胞的线粒体功能障碍、内质网应激（ER stress）及细胞凋亡，其肾脏保护作用独立于降糖效应。该发现为糖尿病肾病（DKD）治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

卡格列净通过调控线粒体-内质网关联膜(MAM)改善糖尿病足细胞损伤

动物实验

采用8周龄db/db糖尿病小鼠模型，分为对照组、糖尿病组、卡格列净治疗组（30 mg/kg/天）和胰岛素治疗组。结果显示，卡格列净显著降低小鼠体重、血糖水平和尿白蛋白排泄（图1A-D），而胰岛素仅表现出等效降糖作用但无肾脏保护效应。

关键发现

1. MAM结构修复：电镜观察显示糖尿病足细胞中MAM区域减少且线粒体碎片化，卡格列净治疗可增强MAM形成并减少线粒体断裂。

2. 功能改善：卡格列净显著缓解线粒体功能障碍、内质网应激（ER stress）及细胞凋亡相关指标（如Cleaved Caspase-3下调）。

3. 机制验证：高糖条件下，过表达MAM解偶联蛋白FATE1会抵消卡格列净对足细胞的保护作用，证实MAM是其关键作用靶点。

讨论

本研究首次阐明卡格列净通过调控MAM完整性（如促进GRP75/IP3R1/VDAC1钙通道复合体形成和Mfn2介导的线粒体-ER锚定）发挥肾脏保护作用，为SGLT2抑制剂在糖尿病肾病中的应用提供了全新理论依据。