SIRT3通过MPC2去乙酰化调控线粒体代谢紊乱在糖尿病肾病足细胞损伤中的关键作用

本研究揭示了SIRT3（线粒体NAD+依赖性去乙酰化酶）在糖尿病肾病（DKD）中的保护机制：高血糖环境下SIRT3表达下调导致线粒体丙酮酸载体2（MPC2）K19/K27位点乙酰化增强，引发线粒体功能障碍（ROS累积、膜电位降低、ATP减少）和足细胞凋亡。该发现为DKD治疗提供了新靶点（SIRT3/MPC2轴）。

　　

Highlight

哺乳动物体内存在7种sirtuins蛋白家族成员，作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，它们参与调控包括癌症、糖尿病和衰老在内的多种疾病进程。更重要的是，该家族通过调控线粒体质量控制（MQC）过程（如线粒体自噬、动态平衡等）在维持线粒体稳态中发挥核心作用。

Discussion

本研究发现：1）DKD患者及动物模型肾小球中SIRT3表达显著降低；2）SIRT3缺失会加剧高糖诱导的足细胞线粒体功能障碍（表现为ROS暴增、膜电位崩溃和ATP耗竭）；3）SIRT3可直接结合并去乙酰化MPC2的K19/K27位点，该调控机制在既往研究中尚未被揭示。这些结果从代谢重编程角度阐释了DKD足细胞损伤的新机制。

Conclusions

本研究证实高血糖通过抑制SIRT3表达，导致MPC2异常乙酰化并引发线粒体代谢紊乱，最终加速DKD进展。该发现为开发靶向SIRT3/MPC2通路的精准治疗策略提供了理论依据。