加味芎归汤通过TREM2介导的能量代谢重编程促进小胶质细胞吞噬作用改善认知障碍的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病等认知障碍疾病中能量代谢异常的核心问题，上海中医药大学团队通过整合代谢组学与分子影像技术，系统解析了加味芎归汤(Jiawei Xionggui Decoction)通过TREM2(髓系细胞触发受体2)调控小胶质细胞能量代谢重编程的作用机制。研究发现该方剂能显著促进Aβ清除并改善认知功能，为中药复方治疗神经退行性疾病提供了新的科学依据。

　　

在老龄化社会加速发展的今天，阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病已成为全球公共卫生的重大挑战。这类疾病的核心病理特征——β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结，与大脑免疫细胞"小胶质细胞"的功能异常密切相关。传统观点认为，小胶质细胞功能障碍主要源于炎症反应失衡，但最新研究表明，能量代谢障碍才是驱动其吞噬能力下降的关键因素。这一发现为AD治疗提供了全新视角：如果能重塑小胶质细胞的能量代谢途径，或许就能恢复其清除Aβ的核心功能。

上海中医药大学药学院的研究团队在《Chinese Journal of Natural Medicines》发表的重要研究，首次揭示了经典中药复方加味芎归汤通过TREM2介导的能量代谢重编程改善认知障碍的分子机制。这项研究不仅为理解中药多靶点作用特点提供了范例，更开辟了通过代谢干预治疗神经退行性疾病的新思路。

研究人员采用多组学整合分析策略，主要运用了以下关键技术：1) 建立APP/PS1转基因AD小鼠模型进行行为学评估；2) 采用超高分辨率显微成像技术观察小胶质细胞吞噬动态；3) 应用Seahorse能量代谢分析系统检测细胞糖酵解和线粒体氧化磷酸化水平；4) 通过TMT标记定量蛋白质组学解析关键信号通路；5) 利用CRISPR-Cas9基因编辑技术验证TREM2功能。

小胶质细胞吞噬功能与认知改善的关联性

通过Morris水迷宫和新型物体识别实验发现，加味芎归汤治疗组小鼠的空间记忆和识别能力显著改善。共聚焦显微镜显示治疗组小胶质细胞对Aβ_1-42的吞噬效率提升2.3倍，且与认知评分呈正相关。

TREM2介导的能量代谢重编程机制

蛋白质组学分析揭示治疗组小胶质细胞的糖酵解关键酶HK2和PKM2表达下调，而线粒体复合物I-IV活性增强。Seahorse检测显示基础耗氧率(OCR)升高38%，表明能量代谢从糖酵解向氧化磷酸化转变。这种代谢转换依赖于TREM2/PI3K-AKT-mTOR信号轴的激活。

中药多组分协同作用特征

UPLC-Q-TOF/MS鉴定出方中川芎嗪、阿魏酸等12种活性成分能穿透血脑屏障。分子对接显示这些成分可分别结合TREM2胞外区不同位点，形成"多组分-单靶点"的协同激活模式。

该研究首次系统阐释了中药复方通过代谢重编程调控神经免疫的完整机制：加味芎归汤的多种活性成分协同激活TREM2受体，促使小胶质细胞从促炎型的糖酵解代谢转变为抗炎型的氧化磷酸化模式，从而增强其吞噬功能并改善认知障碍。这一发现不仅为AD的代谢干预治疗提供了新靶点，更重要的是揭示了中药"多成分-多靶点"作用模式在复杂疾病治疗中的独特优势。研究建立的TREM2能量代谢调控网络，为后续开发神经退行性疾病的精准治疗策略奠定了理论基础。