皮质脊髓束损伤后反射亢进的机制研究：1??A传入神经环路变化而非KCC2介导的兴奋性增强

【编辑推荐】研究团队通过单侧延髓锥体束切断术（PTX）模型，揭示脊髓损伤后反射亢进（hyperreflexia）的神经机制。发现前肢反射亢进与颈段运动神经元1??A传入神经（PA）突触重塑及未代偿的GABA能突触前抑制（GABApre）相关，而钾-氯共转运体2（KCC2）未参与此过程，为靶向治疗提供了新思路。

　　

在神经系统疾病中，脊髓损伤（SCI）导致的反射亢进（hyperreflexia）是严重影响患者运动功能的常见后遗症。这种现象表现为肌肉对牵张刺激的过度反应，其机制长期以来存在两大假说：一是外周传入神经（1??A afferent）的异常重塑增强反射信号传导，二是运动神经元内在兴奋性升高，例如由钾-氯共转运体2（KCC2）表达下调引起的抑制性调控失衡。然而，这两种机制在特定损伤模型中的具体贡献尚不明确。

为解决这一科学问题，美国纽约市立大学医学院分子、细胞与生物医学科学系的Thelma Bethea团队在《Experimental Neurology》发表研究，通过精密的单侧延髓锥体束切断术（unilateral pyramidal tract transection, PTX）模型，首次系统解析了皮质脊髓束（CST）损伤后反射亢进的细胞与环路机制。研究人员采用霍夫曼反射（H-reflex）的速率依赖性抑制（RDD）作为功能评估指标，结合免疫组织化学技术追踪神经环路变化，发现前肢反射亢进仅出现在损伤对侧（contralesional），且与颈段运动神经元周围1??A传入神经突触（VGlut1⁺）增殖直接相关。令人意外的是，尽管腰段运动神经元同样出现传入神经重塑，但伴随的GABA能突触前终末（GABApre）增加补偿了兴奋性变化，使得后肢反射保持正常。更关键的是，膜结合型KCC2在颈段运动神经元中的表达量未发生改变，直接否定了KCC2介导的兴奋性假说。

研究主要采用四大技术方法：（1）单侧延髓锥体束精确切断术建立CST选择性损伤模型；（2）前肢与后肢第五指外展肌的H-reflex速率依赖性抑制（RDD）纵向检测；（3）免疫荧光标记定量分析VGlut1⁺传入突触、GABApre终末、胆碱乙酰转移酶（ChAT）阳性运动神经元；（4）膜结合KCC2的细胞水平检测。

研究结果部分：

1. 单侧PTX模型的特异性：通过选择性切断一侧延髓锥体束，成功构建仅影响同侧CST的损伤模型，排除了其他下行通路的干扰。

2. 反射亢进的时空特征：损伤后7天（7-dpi）即出现对侧前肢H-reflex增强，42天（42-dpi）持续存在，而后肢反射始终正常。

3. 神经环路重塑的双向调控：颈段运动神经元周围VGlut1⁺突触显著增加（+142%），但GABApre终末无变化；而腰段虽VGlut1⁺突触增多（+89%），GABApre终末同步增加（+95%），形成兴奋-抑制平衡。

4. KCC2的排除性证据：膜结合KCC2在对侧颈段/腰段运动神经元的表达量与对照组无统计学差异。

这项研究首次在单侧CST损伤模型中明确：反射亢进的核心机制是特定脊髓节段的传入神经环路失衡——当1??A传入神经突触增殖未伴随足够的GABA能抑制补偿时（如颈段），即导致病理性反射增强；而KCC2介导的内在兴奋性变化在此过程中不起主导作用。该发现为临床干预提供了新靶点：针对颈髓损伤患者，增强GABA能突触前抑制或阻断特定传入神经重塑可能比调节KCC2更有效。此外，研究揭示的节段特异性神经可塑性规律，为理解不同脊髓平面损伤的功能差异提供了理论框架。