子代小鼠暴露于先兆子痫后少突胶质细胞成熟与髓鞘形成的性别依赖性损伤

为探究先兆子痫(PE)对子代神经发育的性别特异性影响，中国医科大学附属盛京医院麻醉科团队通过L-NAME诱导PE小鼠模型，发现雄性子代存在少突胶质细胞(OL)成熟障碍、髓鞘形成减少及轴突损伤，导致焦虑行为与认知缺陷，而青春期环境丰富化(EE)可部分改善这些异常。该研究为PE相关神经发育风险提供了性别差异机制解释和潜在干预策略。

　　

先兆子痫(PE)作为妊娠期特有的多系统综合征，不仅威胁母体健康，更与子代神经发育障碍密切相关。近年研究发现，PE暴露的子代易出现注意力缺陷、学习困难等长期神经心理问题，但其中枢神经系统(CNS)白质发育异常的细胞机制尚不明确，特别是性别差异特征缺乏系统研究。这一科学空白使得临床难以制定针对性干预措施。更值得注意的是，白质作为大脑信息高速公路，其核心构建者——少突胶质细胞(OL)的发育易受宫内环境影响，而PE是否通过干扰OL谱系细胞分化导致髓鞘形成障碍，成为亟待破解的谜题。

中国医科大学附属盛京医院麻醉科Ziyi Wu等研究人员在《Experimental Neurology》发表的研究，创新性地构建了L-NAME诱导的PE小鼠模型，通过多维度分析首次揭示：PE对子代OL成熟和髓鞘形成的损害具有显著性别二态性，且青春期环境干预可部分逆转神经功能缺陷。这一发现不仅为理解PE相关神经发育障碍提供了新视角，更提示了关键干预时间窗。

研究采用三大关键技术：1) 妊娠期L-NAME皮下注射(125 mg/kg/day，GD10.5-17.5)建立PE模型，同步监测收缩压和尿蛋白；2) 子代神经行为学测试组合(包括悬尾、新物体识别、三箱社交等)；3) 神经组织学分析(OL谱系细胞标记、髓鞘染色、电镜观察超微结构)。实验组设置严格对照，确保结果可靠性。

【PE模型成功建立】通过持续L-NAME给药，孕鼠出现典型PE表型：收缩压显著升高(>140 mmHg)伴进行性蛋白尿，证实成功模拟人类PE病理特征。

【性别特异性行为缺陷】雄性PE子代表现突出：悬尾测试不动时间延长32%(p<0.01)，新物体识别指数降低28%(p<0.05)，社交探索时间减少40%(p<0.01)，而雌性子代仅轻微受影响。这种差异提示PE对雄性神经功能的特殊危害。

【白质发育异常机制】免疫荧光显示雄性PE子代大脑胼胝体区域：成熟OL(Olig2⁺/CC1⁺)密度下降41%(p<0.001)，髓鞘碱性蛋白(MBP)表达减少53%(p<0.001)，电镜证实髓鞘厚度降低且轴突异常率增加3倍。有趣的是，前体细胞(PDGFRα⁺)比例无变化，提示分化阻滞而非增殖减少是主因。

【环境丰富化的修复作用】青春期EE干预(复杂笼具+运动轮)使雄性PE子代认知指数提升21%(p<0.05)，MBP表达恢复至对照组的89%，且新形成的髓鞘结构更规整。这种可塑性为临床转化提供希望。

该研究系统论证了PE通过损害OL成熟导致雄性特异性白质发育障碍的病理链条，突破性地发现：1) PE对子代神经系统的危害存在显著性别差异，雄性更易受损；2) OL分化阻滞是髓鞘缺陷的核心环节；3) 青春期神经可塑性窗口期可能通过EE激活修复机制。这些发现不仅完善了PE远期影响的机制图谱，更重要的是提出了可操作的环境干预策略——在临床尚缺乏有效药物干预的情况下，通过定制化环境刺激方案或能降低PE子代神经发育风险。未来研究需进一步解析EE促进髓鞘修复的分子通路，并探索人类PE孕妇子代的相应生物标志物，为精准干预奠定基础。