SH3-ChABC-37/xMC-bp新型制剂通过鞘内与实质内给药途径改善慢性脊髓损伤功能的机制研究

为解决慢性脊髓损伤(SCI)治疗中软骨素酶ABC(ChABC)给药难题，L. Weise团队开发了含37个突变的SH3-ChABC-37/xMC-bp新型制剂。研究比较了鞘内与超声引导实质内给药效果，发现单次实质内注射可使BBB评分提升1.5分，且能阻断疼痛进展，为慢性SCI治疗提供了新策略。

　　

脊髓损伤(SCI)后的功能恢复一直是神经再生领域的重大挑战。早期使用软骨素酶ABC(ChABC)降解抑制性硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)虽在动物模型中显示疗效，但酶稳定性差和给药方式局限阻碍临床转化。更棘手的是，多数研究集中在急性期干预，占临床多数的慢性SCI患者缺乏有效治疗手段。这些瓶颈问题催生了对新型ChABC制剂和给药方式的探索。

来自多伦多大学(University of Toronto)的L. Weise研究团队在《Experimental Neurology》发表的研究，开发出具有37个关键突变的新型SH3-ChABC-37酶，并通过SH3结合肽(bp)将其装载于交联甲基纤维素(xMC)支架中，形成SH3-ChABC-37/xMC-bp缓释系统。该研究创新性地比较了传统鞘内注射与超声引导实质内注射在慢性SCI中的疗效差异。

研究采用的关键技术包括：(1)建立大鼠T10节段中度挫伤模型；(2)超声实时引导的精确实质内注射技术；(3)跨时程功能评估（BBB运动评分和感觉测试）；(4)SH3结构域介导的亲和释放系统。实验选用雄性SD大鼠，在损伤后28天（慢性期）单次给药，持续观察到112天。

【给药途径的疗效差异】

通过对比两种给药方式发现，仅实质内注射组在治疗后BBB评分显著提高1.5分（p<0.05），且改善持续至观察终点。鞘内注射组未显示功能获益，提示药物在损伤核心区的局部释放至关重要。

【疼痛症状调控】

值得注意的是，两组给药均显示出神经保护作用。空白对照组(xMC-bp)在28天后出现进行性痛觉过敏，而SH3-ChABC-37/xMC-bp治疗组完全阻断了这种继发性疼痛发展，表明酶治疗对神经病理性疼痛具有预防效应。

【安全性验证】

组织学分析证实，含突变体的新型酶制剂未引起异常炎症反应或组织损伤，37个突变有效增强了酶在生理环境中的稳定性，xMC-bp支架提供了持续3周以上的药物释放。

这项研究具有三重突破意义：首次证明突变型ChABC在慢性SCI的有效性，创立了超声引导实质内给药新范式，并揭示其对疼痛进展的阻断作用。SH3-ChABC-37/xMC-bp将治疗时间窗延长至损伤后4周，更贴合临床实际。研究为优化生物支架结合靶向给药提供了模板，其"突变+缓释+精准给药"的三元策略对蛋白质类药物研发具有普适性参考价值。未来需进一步探索在非人灵长类模型中的剂量效应关系，以及与其他再生疗法的联合应用潜力。