综述：神经退行性疾病相关淀粉样蛋白共缩合与共聚集研究进展

这篇综述系统阐述了多种淀粉样蛋白（Aβ、tau、α-synuclein等）通过液-液相分离（LLPS）和共聚集机制在神经退行性疾病中的协同作用，揭示了蛋白质错误折叠与多病理共存的分子基础，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

　　

淀粉样蛋白协同作用与神经病理学关联

蛋白质错误折叠引发的淀粉样蛋白聚集是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的标志性特征。近年研究发现，液-液相分离（LLPS）可触发Aβ_1-42和tau蛋白的共缩合（co-condensation），形成具有细胞毒性的异源聚集体。冷冻电镜研究显示，α-synuclein与TDP-43的交叉播种（cross-seeding）能加速纤维形成，这种协同效应解释了临床常见的多蛋白病理共存现象。

关键蛋白的分子互作网络

实验证据表明，hnRNPA/B蛋白家族可通过朊病毒样结构域促进FUS蛋白的相分离，而C9orf72基因的GGGGCC重复序列产生的二肽重复蛋白（DPRs）能改变TDP-43的聚集动力学。分子动力学模拟揭示了Aβ_1-40与tau的K18片段存在特异的β-片层相互作用，这种界面互补性为开发小分子抑制剂提供了新靶点。

治疗策略的转化潜力

针对共缩合关键节点（如TDP-43的RRM2结构域）设计的肽类抑制剂在动物模型中显示出双重调节LLPS和聚集的效应。值得注意的是，调节细胞应激颗粒（stress granules）的动态平衡可能成为阻断病理性共聚集的新方向，这为开发广谱抗神经退行性疾病药物开辟了道路。