基于AfDesign计算平台的PICK1-PDZ结构域小分子抑制剂开发研究

《Current Protein & Peptide Science》：Utilizing AfDesign for Developing a Small Molecule Inhibitor of PICK- 1-PDZ

研究人员利用AlphaFold衍生的开源工具AfDesign，针对神经疾病潜在靶点PICK1-PDZ结构域开展抑制剂设计研究。通过优化配体序列长度和循环参数，成功获得结合能显著优于人工设计的新型配体，为PDZ结构域药物开发提供了高效计算方案。

　　

运用基于AlphaFold架构的开源程序AfDesign（集成于ColabDesign平台），研究者对神经疾病关键靶标PICK1蛋白的PDZ结构域展开抑制剂开发。该结构域此前仅发现TAT-C5、mPD5等有限抑制剂，而计算生物学的发展亟需更高效的配体设计方法。

实验设计聚焦两个关键参数：配体序列长度和算法循环次数。当设定配体长度为5个氨基酸时，AfDesign生成的候选分子展现出与已知抑制剂相当的结合特性，其预测结合能显著低于人工设计序列。值得注意的是，该平台通过多轮结构优化循环，成功捕获了PDZ结构域与配体相互作用的精细化学特征。

这项研究证实AfDesign能有效拓展PDZ结构域配体的化学空间，其自动化设计流程相比传统方法大幅提升开发效率。作为AlphaFold生态的重要延伸，该工具为蛋白-配体相互作用研究提供了新范式，尤其适用于PDZ等蛋白质相互作用模块的药物开发。