POU5F1基因截短突变通过转录失调导致早发性卵巢功能不全的机制研究

本研究首次发现POU5F1基因罕见终止密码子变异（p.Y292*）与早发性卵巢功能不全（POI）的关联。通过RNA测序揭示该截短突变导致681个基因差异表达，涉及生殖细胞发育、BMP信号通路抑制等关键生物学过程，为POI的遗传诊断提供了新靶点。（专业术语：POI/POU5F1/OCT4/BMP）

　　

Highlight

发现POU5F1终止密码子变异可能是POI的致病因素

通过对111例POI患者进行全外显子测序（WES），在一名散发病例中鉴定出POU5F1基因的杂合无义变异（NM_002701: c.876 T>G: p.Y292*）。该患者20岁出现月经不规律，33岁确诊POI，39岁时FSH水平高达38.59 IU/L。该变异导致OCT4蛋白在292位酪氨酸处提前截断，生物信息学预测其可能影响DNA结合域功能。

讨论

POI的发病机制涉及卵泡功能障碍（如遗传/代谢异常）和卵泡耗竭（如基因突变/环境毒素）。本研究首次将POU5F1截短突变与POI联系起来——这个在胚胎干细胞和原始生殖细胞（PGCs）中起核心作用的转录因子，其功能缺失可能导致PGCs凋亡（小鼠模型中已验证）或卵泡生长-排卵选择失调。差异表达的681个基因中，LIN28A、NANOG等多能性相关基因和KLHL10等生殖特异性基因的异常，暗示突变体可能通过扰乱生殖细胞发育程序引发POI。

结论

POU5F1截短突变通过转录失调干扰生殖细胞发育关键通路，可能是POI的新型遗传标记。该发现为不明原因POI的基因诊断提供了重要线索。