综述：无特定分子谱子宫内膜癌的分子分层挑战

这篇综述系统评价了超越ProMisE分类的分子标志物（如L1CAM过表达、ER缺失、ARID1A突变等）在子宫内膜癌NSMP亚组中的预后价值，提出ER/L1CAM可作为分层标志物指导个体化治疗策略（HR PFS 3.14-3.34），为优化这一最大且异质性亚组（占35-45%）的临床管理提供循证依据。

　　

引言

子宫内膜癌作为妇科最常见恶性肿瘤，其发病率在过去20年持续上升。癌症基因组图谱（TCGA）提出的分子分型将子宫内膜癌分为POLE突变型、错配修复缺陷型（MMR-d）、p53突变型和无特定分子谱型（NSMP）。其中NSMP亚组占比高达35-45%，虽被归类为"拷贝数低"群体，但临床预后差异显著——部分病例表现类似POLE突变型的良好预后，而部分则接近p53突变型的侵袭性病程。这种异质性提示NSMP内部可能存在未被识别的分子驱动因素。

研究方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索了截至2024年12月的19项观察性研究（17项回顾性/2项前瞻性）。通过Meta分析评估了ARID1A突变、β-catenin/CTNNB1异常、L1CAM过表达、PIK3CA/PTEN突变及ER缺失对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响，特别关注NSMP亚组。统计采用随机/固定效应模型，通过I²指数评估异质性。

关键发现

L1CAM过表达：在整体人群和NSMP亚组均显示强预后相关性，PFS风险比（HR）分别达3.44和3.34，相当于将复发风险提高3倍以上。其机制可能与促进肿瘤侵袭转移相关。

ER缺失：表现出类似的负面预后价值，NSMP亚组中PFS HR为3.14。有趣的是，ER阳性病例的5年生存率可达90%，而阴性组仅60%。

ARID1A突变：仅在NSMP亚组显示显著预后意义（PFS HR 2.35），提示其可能作为该亚组的特异性标志物。

β-catenin/CTNNB1和PIK3CA/PTEN通路突变未显示一致性预后关联。

临床启示

基于证据强度，提出NSMP分层新策略：低风险组（G1-2级且ER+/L1CAM≤10%）可考虑治疗降阶梯，而高风险组（G3级或ER-/L1CAM>10%）可能需要强化辅助治疗。这一框架已被PORTEC-4a等临床试验采纳，其中L1CAM阳性病例推荐放化疗联合方案。

研究局限

主要受限于回顾性研究为主的数据来源，且不同研究对免疫组化阈值设定（如ER阳性 cutoff值1% vs 10%）存在差异。ARID1A等标志物需在前瞻性队列中验证。

未来方向

亟待开展NSMP专属研究，探索分子机制如：

• L1CAM如何通过EMT通路促进转移

• ER缺失与激素治疗敏感性的关联

• ARID1A在染色质重塑中的特异性作用

这些发现将推动子宫内膜癌从形态学分型迈向真正的分子指导精准医疗时代。