综述：C/EBP β/AEP通路介导脓毒症脑病小鼠模型海马线粒体损伤

本文揭示了C/EBP β（CCAAT增强子结合蛋白β）/AEP（天冬酰胺内肽酶）通路在脓毒症脑病（SE）中的关键作用，通过调控线粒体分裂蛋白Drp1（动力相关蛋白1）和氧化应激（PI3K/AKT通路），导致海马突触损伤。研究发现AEP抑制剂或基因敲除（KO）可减轻IL6/STat3信号激活，而C/EBP β敲低则意外加剧神经元损伤，为SE治疗提供了新靶点。

　　

1. 引言

脓毒症脑病（SE）作为重症监护室的高死亡率并发症，其诊断和治疗面临重大挑战。最新流行病学数据显示，全球每年有4890万脓毒症病例，其中30-70%患者出现SE相关神经认知障碍。本研究聚焦海马线粒体损伤机制，发现C/EBP β/AEP通路在SE中呈现与阿尔茨海默病（AD）相反的病理特征：AEP抑制可减轻损伤，而C/EBP β敲低却加重神经元损伤。

2. 材料与方法

采用C57BL/6J小鼠构建盲肠结扎穿孔（CLP）模型，通过AEP抑制剂CP11处理或AEP基因敲除（KO）小鼠进行干预。实验组包括：假手术组、CLP组、CLP+AEP抑制剂组、AEP-KO+CLP组及C/EBP β敲低组。通过电镜观察线粒体超微结构，Seahorse分析线粒体呼吸功能，Western blot检测Stat3、Drp1等蛋白表达。

3. 结果

3.1 AEP抑制的神经保护效应

CLP模型小鼠血清C/EBP β和IL6水平显著升高（P<0.05），AEP抑制剂治疗可减少海马CA3区核固缩和树突棘丢失（Golgi-Cox染色）。电镜显示AEP抑制组线粒体嵴断裂减少，突触小泡密度改善。

3.2 C/EBP β的双向调控

C/EBP β敲低导致海马Drp1蛋白表达异常下降（P<0.05），伴随线粒体基质空泡化加剧。Seahorse实验显示其最大耗氧量降低50%，而氧化应激标志物P-AKT水平反升高2倍（P<0.01）。

3.3 线粒体-突触耦联损伤

脓毒症诱导的突触蛋白SYNⅠ（突触素Ⅰ）表达下降40%（P<0.05），与线粒体膜电位崩溃（JC-1检测）呈正相关。AEP-KO可使线粒体ATP产量恢复至正常组85%。

4. 讨论

本研究首次揭示SE中C/EBP β/AEP通路的"双刃剑"特性：

1）AEP通过切割Tau蛋白生成神经毒性Tau368片段，激活Stat3信号；

2）C/EBP β敲低导致Drp1表达失调，引发"代谢悖论"——尽管抑制炎症通路，却加剧能量危机。

临床转化意义在于：靶向AEP的小分子抑制剂（如CP11）或可阻断SE向神经退行性病变的进展，而C/EBP β调节需考虑其组织特异性效应。未来研究需解决血脑屏障穿透性和老年模型验证等挑战。