靶向CASP6突变与聚集体的结构基因组学及药物重定位策略：亨廷顿病与精神障碍的神经病理学新见解

亨廷顿病(HD)是一种以运动障碍和认知衰退为特征的遗传性神经退行性疾病，其发病机制与半胱天冬酶-6(CASP6)异常激活密切相关。研究人员通过结构基因组学方法筛选出13个致病性CASP6突变，发现F55V突变可能影响蛋白功能，并采用药物重定位策略鉴定出利培酮(Risperidone)和洛哌唑(Lorpiprazole)两种潜在抑制剂，为HD及精神障碍治疗提供了新靶点。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，通常在中年发病，特征性的运动失调、认知功能障碍和精神症状三联征困扰着全球患者。在这场神经元的死亡狂欢中，半胱天冬酶-6(CASP6)扮演着关键刽子手角色——它通过切割突变亨廷顿蛋白(mHTT)产生具有神经毒性的N端片段。最新研究发现，在人类HD患者脑组织中，CASP6的活性异常升高与神经病理进展呈正相关。

科研团队对225种CASP6单点氨基酸突变进行系统性筛查，鉴定出13个具有致病潜能的突变体，这些"叛变"的蛋白变体倾向形成病理性聚集体。特别值得注意的是，位于高度保守区域的F55V突变，可能直接破坏CASP6的催化功能。更令人振奋的是，通过虚拟筛选结合分子动力学(MD)模拟这项"数字炼金术"，研究者从现有药物库中淘选出两颗明珠——抗精神病药利培酮和抗焦虑药洛哌唑，这两种药物展现出抑制CASP6活性的潜力。

这项研究不仅为HD治疗提供了新的靶向策略，更揭示了精神症状与神经退行性病变共享的分子通路。虽然目前结论基于计算机模拟，但这项"硅基实验"无疑为后续湿实验研究指明了方向，也为理解神经精神疾病的共性机制打开了新窗口。CASP6这个曾经被忽视的蛋白酶，正成为连接神经退行与精神障碍两大领域的重要分子桥梁。