土耳其IDMP-PKU研究：苯丙酮尿症综合疾病管理项目的创新实践与流行病学启示

为解决苯丙酮尿症(PKU)诊断延迟、治疗不规范及高发病率问题，土耳其研究人员开展了一项多中心观察性注册研究(IDMP-PKU)。通过对1,553例患者基线数据分析，发现国家新生儿筛查(NBS)实施后诊断时间缩短至21天，但仍有28.6%患儿延迟诊断。研究揭示了近亲婚配(43.5%)与PAH基因纯合突变(76.8%)的强关联性，为优化筛查策略和遗传咨询提供了关键证据。

　　

苯丙酮尿症(PKU)是一种因苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏导致的常染色体隐性遗传病，未经治疗会导致严重智力障碍。尽管新生儿筛查(NBS)技术已发展数十年，但在土耳其等高发病率国家(1/5,500活产儿)，诊断延迟和治疗不规范仍是重大挑战。更棘手的是，该国近亲婚配率高达23.5%，显著增加了PAH基因纯合突变风险。

为系统解决这些问题，伊斯坦布尔大学医学院儿童医院儿科营养与代谢科(Division of Pediatric Nutrition and Metabolism, Istanbul Medical Faculty)牵头，联合哈斯特帕大学和丘库罗瓦大学的研究团队，启动了土耳其首个苯丙酮尿症综合疾病管理项目(IDMP-PKU)。这项历时3年的多中心观察性注册研究，纳入了来自全国90%城市的1,553例患者(中位年龄10岁)，时间跨度涵盖1981-2022年诊断的病例。研究结果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》，揭示了国家NBS项目实施的关键成效与现存缺口。

研究主要采用三种技术方法：(1)基于注册研究的流行病学分析，整合患者人口学、诊断时间、家族史等数据；(2)PAH基因测序技术检测1,017例患者的基因型；(3)高效液相色谱(HPLC)和串联质谱(MS/MS)用于血苯丙氨酸(Phe)水平测定。通过比较1985年试点筛查与2006年全国NBS实施前后的数据差异，评估筛查政策效果。

研究结果

人口学特征

纳入患者中52.1%为女性，67.5%接受常规教育，但工作年龄患者中70.4%处于"三无"状态(无教育、无就业、无培训)。这提示PKU对患者社会功能的长期影响。

家族遗传模式

43.5%家庭存在近亲婚配(27.1%为一级表亲)。引人注目的是，家族中PKU患儿数量与近亲婚配呈剂量效应：1个患儿家庭近亲婚配率40%，3个患儿家庭飙升至76%。PAH基因分析显示，c.1066-11G>A(IVS-10-11G>A)是最常见突变(22.8%)，近亲婚配后代中纯合突变率达76.8%，显著高于非近亲婚配组(17.1%)。

诊断时效性

全国NBS实施后诊断中位时间从483天缩短至21天，但仍有28.6%患儿在出生1个月后才确诊。值得注意的是，母亲教育水平低与诊断延迟显著相关(p<0.001)，而伊斯坦布尔大学附属医院的诊断效率(18天)显著高于其他中心(23天)。

临床表型谱

按基线Phe水平分为：经典PKU(>1,200μmol/L)占37.4%，中度PKU(600-1,200μmol/L)占20%，轻度PKU(360-600μmol/L)占13.1%，轻度高苯丙氨酸血症(HPA)(120-360μmol/L)占29.5%。近亲婚配与严重表型显著相关，经典PKU患者中52.9%有近亲婚配史。

讨论与意义

该研究首次系统描绘了土耳其PKU的流行病学全景，证实国家NBS项目使诊断时间缩短20倍，但距国际指南推荐的7-10天治疗窗口仍有差距。研究发现的两个关键问题具有全球参考价值：

其一，诊断延迟的"最后一公里"障碍。尽管土耳其建立了集中化的NBS实验室(仅安卡拉和伊斯坦布尔2处)，但样本运输、重复检测(对Phe 2-4 mg/dL者)和代谢诊所分布不均(全国仅22家)导致效率瓶颈。研究特别指出，母亲教育水平与诊断时效的相关性，提示需加强产前健康教育。

其二，近亲婚配的"基因负荷"效应。纯合突变率与近亲婚配的强关联性，为遗传咨询提供了量化依据。研究者建议在近亲婚配率>30%的东南部地区，推行婚前PAH基因携带者筛查。

这项研究为高发病率国家优化PKU管理提供了模板：扩大筛查实验室网络、增设区域代谢诊疗中心、针对高风险人群开展遗传咨询。其创新价值在于将公共卫生政策评估(如NBS实施效果)与分子流行病学发现(如基因型-表型关联)有机结合，为罕见病防控提供了可推广的"土耳其方案"。