综述：桥接精神病学与罕见遗传病：治疗策略与诊断延迟的范围综述及医疗经济负担分析

这篇综述深入探讨了108种以神经精神症状为首发的罕见遗传病（RDs），揭示了平均7.7年的诊断延迟及其导致的42亿美元心理健康相关住院费用。作者强调需通过多学科协作（如精神病学、医学遗传学）及基因检测优化，区分原发性精神疾病与RD相关症状，避免误用抗精神病药（如SSRIs、CYP2D6代谢异常），并推动靶向治疗（如miglustat用于尼曼匹克病C型）。

　　

背景

罕见遗传病（RDs）影响全球3.5-5.9%人口，其中108种以神经精神症状为首发表现，包括抑郁、焦虑、自闭症谱系障碍（ASD）及精神分裂症样症状。这类疾病常因症状重叠被误诊为原发性精神疾病，导致平均7.7年的诊断延迟，患者平均经历8名医生才能确诊。更严峻的是，52%患者依赖公共医保，而误诊可能引发致命风险——例如 glycine encephalopathy 患者使用丙戊酸会诱发昏迷。

方法

研究通过Orphanet和OMIM数据库筛选RDs，纳入标准包括：

1. 单基因遗传为主（例外如C9orf72相关的额颞叶痴呆）；

2. 神经精神症状作为核心或早期表现；

3. 排除婴幼儿期致死型（如早发型Tay-Sachs病）。

   医疗经济数据源自美国2019年HCUP数据库，涵盖3500万住院病例，分析ICD-10代码关联的DRG费用。

结果

诊断延迟与生物学分类

• 白细胞营养不良（如X-ALD成人型）：30-40岁发病，抑郁、强迫症（OCD）为首发，误诊率高达50%。

• 代谢性疾病（如急性间歇性卟啉症）：急诊常见，误用抗精神病药加重症状；Niemann-Pick C1型患者接受电休克治疗无效，而miglustat可改善幻觉。

• 神经发育障碍（如Rett综合征）：诊断延迟2.3年，但PPM-X综合征延迟达25.4年。

医疗负担

2019年数据显示，RD相关精神健康住院费用达17亿美元，其中精神分裂症DRG代码占比最高。

讨论

重新定义“治疗抵抗”

RD患者的“难治性”症状可能源于未纠正的病理机制。例如，CADASIL（伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）患者对常规抗抑郁药无反应，但靶向血管治疗可缓解。

基因检测的革新作用

全外显子测序成本下降为早期筛查提供可能。例如，Phelan-McDermid综合征患者因CYP2D6缺失需避免SSRIs，而基因检测可快速锁定此类禁忌。

结论

建立以基因为导向的诊疗路径，将精神病学与遗传学整合，可缩短诊断延迟、降低42亿美元年支出，并改善患者预后。未来需扩大临床实践指南，纳入RD特异性神经精神症状评估。

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语如X-ALD=X-linked adrenoleukodystrophy；经济数据保留原文USD单位）