综述：解密敌人战术——靶向瓦氏效应的抗癌策略的狭窄路径

这篇综述深入探讨了靶向癌症代谢重编程（特别是瓦氏效应/Warburg effect）的治疗策略，系统分析了HK2、PKM2、LDHA等关键代谢酶在肿瘤中的调控机制及临床转化潜力，为开发特异性抗癌疗法提供了新视角。

　　

引言

癌细胞通过瓦氏效应（Warburg effect）——即在有氧条件下仍优先进行糖酵解的代谢特征——快速获取能量并支持生物合成需求。这一现象不仅是能量代谢的转变，更是涉及NAD⁺再生、氧化还原平衡和免疫逃逸的多维重组过程。

特异性糖酵解靶点

HK2（己糖激酶2）：作为糖酵解第一限速酶，HK2在多种肿瘤中高表达，与不良预后相关。其线粒体定位可抑制细胞凋亡，但现有抑制剂（如2-脱氧葡萄糖）因缺乏选择性未能实现临床突破。

PKM2（丙酮酸激酶M2）：通过二聚体/四聚体动态转换调控代谢流向，二聚体形式促进生物合成中间体积累，而四聚体形式增强糖酵解通量。靶向PKM2变构调节（如小分子TEPP-46）可抑制肿瘤生长。

代谢交叉点的PFKFB酶家族

PFKFB3和PFKFB4通过调控果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-BP）水平平衡糖酵解与磷酸戊糖途径（PPP）。PFKFB3激酶活性占主导，促进糖酵解；而PFKFB4则更倾向于PPP，提供NADPH以维持氧化应激防御。神经母细胞瘤中，二者表达呈相反预后关联，凸显靶向策略需个体化。

NAD⁺依赖性与代谢干预

肿瘤细胞依赖NAD⁺合成支持快速增殖，其消耗速率甚至超过ATP生成。抑制NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）可耗竭NAD⁺库，但需联合NAPRT（Preiss-Handler通路限速酶）抑制剂以避免补偿效应。

乳酸代谢的双刃剑

乳酸既是代谢废物又是“肿瘤代谢物”，通过MCT1/4转运体在肿瘤微环境（TME）中形成代谢共生。抑制LDHA或MCT1（如AZD3965）可破坏这一平衡，但需警惕正常组织乳酸稳态紊乱。新兴的乳酸氧化酶（LOX）纳米疗法通过降解TME中乳酸，协同增强免疫应答。

结论与展望

靶向代谢重编程需兼顾酶促节点的特异性和系统代谢网络的复杂性。结合多组学数据（如TCGA）的个体化分析，未来疗法或将通过“代谢鸡尾酒”策略——如HK2抑制剂联合NAD⁺耗竭剂——实现精准打击。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如PFKFB3=6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3，LDHA=乳酸脱氢酶A等均按原文格式标注）