综述：NAD+代谢在先天性和适应性免疫细胞中的功能

这篇综述系统阐述了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在巨噬细胞和T细胞中的代谢调控机制及其免疫学意义，揭示了NAD+通过调节糖酵解（Glycolysis）、氧化磷酸化（OXPHOS）和表观遗传修饰（如Sirtuins、PARPs）影响免疫细胞极化（如M1/M2型巨噬细胞、Th1/Th17/Treg细胞分化），为自身免疫病（如EAE、ITP）和肿瘤免疫治疗（如CAR-T、PD-1抑制剂联用）提供了新靶点。

　　

NAD⁺代谢与免疫细胞功能的核心关联

NAD⁺作为关键辅酶，通过氧化还原态（NAD⁺/NADH）和磷酸化形式（NADP⁺）调控能量代谢，同时作为PARPs、Sirtuins和CD38等酶的底物参与DNA修复、表观遗传和信号转导。其合成依赖三条通路：色氨酸从头合成（IDO1限速）、Preiss-Handler通路（烟酸为前体）和补救通路（NAMPT催化NAM→NMN→NAD⁺）。

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巨噬细胞的NAD⁺动态平衡与炎症调控

M1型巨噬细胞在LPS/IFN-γ刺激下NAD⁺水平显著下降，主因CD38和PARPs的过度消耗。NAMPT驱动的补救通路虽上调，但IDO1/KYNU与QPRT表达失衡导致从头合成受阻，形成代谢瓶颈。有趣的是，NAD⁺耗竭本身可促进M1极化：QPRT缺陷巨噬细胞表现出糖酵解增强和IL-1β分泌增加，而NMN补充则通过抑制COX-2减轻炎症。肿瘤微环境中，NAMPT通过稳定HIF-1α驱动M2型TAMs的免疫抑制表型，凸显微环境特异性调控。

T细胞的NAD⁺代谢与功能编程

与巨噬细胞相反，TCR激活后NAD⁺水平随NAMPT上调而增加，经TUB转录调控支持克隆扩增。单细胞分析显示NADH浓度可预测T细胞增殖潜能。在病理状态下：

• 抗肿瘤免疫：TILs中NAD⁺匮乏导致线粒体功能障碍和耗竭标志物（PD-1、TIM-3）上调，而NR/NMN补充可恢复效应功能并增强PD-1抑制剂疗效。
• 自身免疫病：NAD⁺输注通过色氨酸羟化酶-1将Th1细胞转化为IL-10分泌细胞缓解EAE，而FK866抑制NAMPT同样有效，提示剂量和通路选择的复杂性。

治疗前景与未解之谜

临床前研究证实NAD⁺前体（NR/NMN）在衰老相关免疫衰退和肿瘤免疫治疗中的潜力，但需解决细胞类型特异性效应（如巨噬细胞促炎vs T细胞抗耗竭）和微环境影响因素。未来需探索亚细胞NAD⁺动态分布与免疫记忆形成的关联，以及衰老过程中免疫细胞NAD⁺衰减的分子机制。