综述：帕金森病中的神经退行性变：我们是否关注了正确的部位？

这篇开创性综述挑战了传统观点，提出帕金森病(PD)运动症状的关键可能在于黑质纹状体通路轴突损伤而非单纯多巴胺能神经元(SNpc)死亡。文章系统论证了α-突触核蛋白(a-syn)在轴突终末的早期积累、DA/GABA共释放机制以及轴突代偿性生长对维持运动功能的关键作用，为开发靶向轴突保护的新型治疗策略提供了理论框架。

　　

引言

帕金森病(PD)作为增长最快的神经退行性疾病，全球影响着约1000万患者。其典型运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳，传统理论将这些症状归因于中脑黑质致密部(SNpc)多巴胺(DA)能神经元的进行性丢失。然而最新证据表明，这种"神经元中心论"可能过于简化——黑质纹状体通路中轴突的完整性或许才是维持运动功能的关键。

为何聚焦轴突？

SNpc神经元具有独特的形态学特征：其无髓鞘轴突延伸距离长、分支复杂，单个神经元可与纹状体中约百万个中型多棘神经元形成突触连接。这种特殊结构导致：

1. 极高的生物能量需求

2. 轴突终末存在DA代谢与线粒体活性共同产生的高氧化应激环境

3. α-突触核蛋白(a-syn)病理沉积始于突触前终末，通过逆行性退行机制向胞体蔓延

轴突功能的分子机制

研究发现早期PD中突触终末出现a-syn与突触素III共沉积，伴随关键蛋白异常：

• 多巴胺转运体(DAT)和囊泡单胺转运体2(VMAT2)表达下降

• VMAT2介导的DA/GABA共释放系统紊乱，影响纹状体神经元GABA_A受体自调节

• 线粒体DNA突变模型显示：当70%SNpc神经元丢失时，保留75%轴突终末仍可维持正常运动功能

结论与展望

现有证据支持"轴突优先"假说：

1. 轴突退行早于胞体死亡发生

2. 存活神经元的轴突发芽（受netrin 1和ephrin-A2调控）具有代偿潜力

3. 未来治疗策略应聚焦：

   • 增强神经营养因子表达

   • 抑制轴突生长抑制因子（如semaphorin 3A）

   • 靶向a-syn突触前沉积

该综述为PD研究提供了范式转换视角，强调基于生物标志物（如a-syn种子扩增试验SAA）的精准分型需整合轴突病理特征。尽管目前诊断特异性存在局限，但聚焦轴突生物学无疑为开发神经保护疗法开辟了新途径。