circGPAcorr：基于表达数据整合分析的环形RNA功能注释新工具

本研究针对环形RNA(circRNA)功能注释中存在的假阳性交互问题，开发了circGPAcorr算法。该工具通过整合表达数据对circRNA-miRNA-mRNA互作网络进行加权，采用生成多项式方法计算p值，解决了传统网络注释方法的精度瓶颈。实验表明其在骨髓增生异常综合征(MDS)数据中能获得与文献一致的功能注释，并在circRNA-疾病关联预测任务中显著提升召回率。这项研究为circRNA功能研究提供了更可靠的算法框架。

　　

在非编码RNA研究领域，环形RNA(circRNA)因其独特的闭合环状结构和调控功能成为热点。然而，超过80%的circRNA功能仍属未知，传统的"基于关联的负罪推定"(guilt by association)方法面临两大挑战：一是数据库中存在大量假阳性互作（如TargetScan预测的circRNA-miRNA互作假阳性率高达60%），二是静态网络无法反映组织特异性表达模式。这些问题严重制约了circRNA作为疾病标志物和治疗靶点的应用价值。

捷克理工大学电气工程学院计算机科学系的研究团队在《BioData Mining》发表的研究中，开发了circGPAcorr算法。该工具创新性地将表达数据转化为网络权重，通过生成多项式(generating polynomial)精确计算p值，实现了circRNA功能的精准注释。研究团队采用三种权重计算策略：表达相关性权重（保留负相关互作）、差异表达权重（基于log fold change）和TargetScan预测权重，并通过#P-hard问题的近似求解方案显著提升计算效率。

关键技术包括：(1)构建circRNA-miRNA-mRNA三级互作网络，整合TarBase验证的miRNA-mRNA互作和CircInteractome预测的circRNA-miRNA互作；(2)使用98例骨髓增生异常综合征RNA-seq样本计算表达相关性；(3)开发离散化算法处理实数权重，通过动态规划高效计算生成多项式系数；(4)采用FWER（Bonferroni）和FDR（Holm）多重检验校正。

方法创新性验证

通过比较蒙特卡洛采样法，circGPAcorr在密集连接网络中实现最高6,880倍加速。算法输出的p值区间（如[1.0·10^-9,5.3·10^-8]）为结果可靠性提供量化依据。

骨髓增生异常综合征案例研究

以hsa_circ_0000228为例，其最显著关联的GO术语"RNA聚合酶II转录负调控"(GO:0000122)与CTD数据库记录的MDS相关术语一致。该circRNA源自ZEB1基因，其预测的染色质修饰功能（权重=5.9，p<5.7×10^-6）与ZEB1的已知功能匹配，证实算法能通过间接互作网络还原生物学真相。

跨疾病预测性能

在1,238对已验证的circRNA-疾病关联测试中，整合三种权重策略的集成模型显著提升F1值。特别在阳性未标记数据场景下，召回率提升表明算法能有效挖掘潜在关联。

这项研究的意义在于建立了首个整合表达数据与网络拓扑的circRNA注释框架。circGPAcorr不仅解决了假阳性互作干扰的核心问题，其#P-hard问题的解决方案更为复杂网络分析提供了通用计算范式。研究者开源的算法工具（https://github.com/petrrysavy/circGPAcorr）支持基因本体注释和疾病关联预测双路径，为circRNA的临床转化研究提供了可靠的计算基础。未来通过结合单细胞测序数据，该框架有望进一步揭示circRNA在细胞类型特异性调控中的作用机制。