综述：血液系统恶性肿瘤中的双特异性抗体：进军一线治疗

这篇综述系统梳理了双特异性抗体(BsAbs)在血液系统恶性肿瘤治疗中的突破性进展，重点阐述了CD20×CD3(B细胞淋巴瘤)和BCMA×CD3/GPRC5D×CD3(多发性骨髓瘤)等靶向组合的临床转化。通过分析blinatumomab(BiTE?)、epcoritamab、teclistamab等7个已获批药物的作用机制和临床试验数据，揭示了BsAbs从挽救治疗向一线联合方案发展的趋势，特别强调了其与化疗、免疫调节剂联用的协同效应及独特的CRS/ICANS毒性管理策略。

　　

引言

2014年blinatumomab作为首个双特异性抗体(BsAb)获批，开创了T细胞衔接器(BiTE^?)治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的新纪元。这种55kDa的小分子通过CD19×CD3双靶向设计，将T细胞与肿瘤细胞强制连接，诱导靶向裂解。TOWER研究证实其将中位生存期从4个月延长至7.7个月，完全缓解(CR)率达34%，显著优于化疗。但连续静脉输注的给药方式和高发的细胞因子释放综合征(CRS)提示需要优化设计。

BsAb结构进化

第二代BsAbs采用全长IgG结构替代BiTE的scFv片段，保留Fc域以延长半衰期。CD20取代CD19成为淋巴瘤主要靶点，如epcoritamab(皮下给药的1:1型)和glofitamab(2:1价型)。在骨髓瘤领域，BCMA和GPRC5D成为核心靶标，teclistamab(BCMA×CD3)和talquetamab(GPRC5D×CD3)分别实现61-74%的客观缓解率(ORR)。

淋巴瘤临床突破

EPCORE NHL-1研究显示epcoritamab在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)中CR率达40%，2年无进展生存(PFS)27.8%。glofitamab采用固定12周期方案，CR患者中位缓解持续时间达29.8个月。mosunetuzumab在滤泡性淋巴瘤(FL)的CR率60%，且仅2%发生3级以上CRS。这些药物正与R-CHOP等一线方案联用，如EPCORE DLBCL-2试验中epcoritamab+R-CHOP的CR率达77%。

骨髓瘤治疗革新

MajesTEC-1研究证实teclistamab在经四线治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者中CR率46.1%，中位PFS11.4个月。elranatamab通过BCMA靶向实现37.4%的CR率，但需警惕皮肤鳞癌等独特毒性。GPRC5D靶向的talquetamab在MonumenTAL-1研究中显示70-71%ORR，但71.4%患者出现味觉障碍等角质组织不良反应。

毒性管理共识

国际专家小组提出分级处理策略：对2级CRS使用托珠单抗+地塞米松，3级ICANS需ICU监护。骨髓瘤BsAbs因高感染风险(teclistamab组44.8%3级以上感染)需静脉免疫球蛋白预防。皮肤毒性建议局部皮质激素处理，而神经毒性推荐ICE评分系统指导干预。

未来发展方向

三特异性抗体如CD19/CD20/CD3的PIT565和BCMA/GPRC5D/CD3的SIM0500进入临床试验。NK细胞衔接器AFM13(CD30×CD16A)在霍奇金淋巴瘤展现潜力。人工智能辅助靶点组合预测、PD-1抑制剂联用克服T细胞耗竭等创新策略正在探索中。随着前线治疗试验数据的积累，BsAbs有望重塑血液肿瘤的治疗格局。