丙戊酸通过调控β-Catenin通路靶向癌症干细胞增强结直肠癌化疗效果的机制研究

本研究针对BRAF/RAS突变型转移性结直肠癌(mCRC)化疗耐药难题，创新性地将抗癫痫药物丙戊酸(VPA)与奥沙利铂/氟尿嘧啶方案联用。通过类器官模型和体内实验证实，VPA通过促进β-Catenin泛素化降解抑制Wnt通路，诱导癌症干细胞(CSCs)分化并增强化疗敏感性，为克服mCRC耐药提供了新型联合治疗策略。

　　

在转移性结直肠癌(mCRC)治疗领域，BRAF或RAS突变患者始终面临化疗响应率低、易复发的困境。这背后隐藏着一个关键"元凶"——具有自我更新能力的癌症干细胞(CSCs)，它们像"休眠种子"般抵抗化疗攻击，并通过Wnt/β-Catenin等通路维持干性。更棘手的是，表观遗传调控赋予CSCs惊人的可塑性，使其能像"变形虫"一样在干性与分化状态间切换。传统化疗对此束手无策，亟需能靶向CSCs表观遗传特征的突破性策略。

来自意大利国家肿瘤研究所"G. Pascale"的Maria Serena Roca团队在《Cell Death and Disease》发表的研究给出了创新解决方案。研究人员独辟蹊径地选择临床常用抗癫痫药丙戊酸(VPA)——一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，将其与标准化疗方案联用。通过蛋白质组学、类器官培养和多模型体内实验，首次揭示VPA能像"分子剪刀"般精准剪断CSCs的耐药屏障，使顽固肿瘤对化疗"重获敏感"。

研究采用四大关键技术：①原代CRC干细胞球(CSphCs)培养模拟临床耐药特性；②高通量药物筛选平台评估17种表观遗传药物协同效应；③LC-MS/MS蛋白质组学解析β-Catenin互作网络；④三种小鼠模型（包括免疫健全CT26模型）验证临床转化潜力。

VPA通过表观调控增强化疗敏感性

在KRAS/BRAF突变型CSphCs中，0.5 mM VPA（相当于癫痫治疗血药浓度）使奥沙利铂/5'-DFUR的抑制效果提升3倍。差异表达蛋白分析显示，VPA处理组有515个蛋白发生显著变化，其中β-Catenin被鉴定为关键调控枢纽。

诱导CSCs分化的分子开关

三重协同抗肿瘤机制

在CT26免疫健全模型中，VPA+化疗+抗VEGF组肿瘤体积缩小67%。机制上：①克隆形成实验显示VPA使CSCs自我更新能力降低80%；②γH2AX焦点检测证实DNA损伤增加4倍；③线粒体途径凋亡（BAX/VDAC-1激活）与ATM依赖的DNA修复抑制共同作用。

这项研究开创性地揭示了VPA"一箭三雕"的作用：表观遗传药物重编程CSCs、化疗增强剂、血管正常化调节剂。尤其重要的是，VPA在健康肠类器官中反而促进干细胞标志物表达，暗示其"智能区分敌我"的特性。目前基于该成果的REVOLUTION临床试验（NCT01898104）正在开展，为BRAF/RAS突变mCRC患者提供更经济安全的治疗选择。

研究不仅证实了β-Catenin作为HDACi关键靶点的科学性，更开创了"老药新用"的精准治疗范式——通过解析表观遗传-代谢-干细胞通路交叉对话，将已有药物转化为对抗肿瘤耐药的有力武器。这种策略既规避了新药研发的高成本瓶颈，又为克服CSCs介导的肿瘤进化提供了新视角。