靶向CD44的mP6/Rg3胶束通过调控ABCB1诱导铁死亡抑制口腔癌干细胞增殖与迁移

本研究针对口腔鳞状细胞癌(OSCC)治疗中癌症干细胞(CSC)耐药和转移难题，开发了靶向CD44的mP6/Rg3胶束递药系统。通过多组学分析发现ABCB1是调控铁死亡的关键靶点，证实该胶束能选择性抑制CSC增殖迁移并改善OSCC病理。这项研究为克服肿瘤耐药提供了新型纳米治疗策略，发表于《Cell Biology and Toxicology》。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)作为头颈部最常见的恶性肿瘤，其五年生存率长期徘徊在50%左右，主要归因于癌症干细胞(CSC)介导的治疗抵抗和复发转移。传统化疗药物难以特异性靶向CSC群体，且ABC转运蛋白家族成员如ABCB1(又称P-gp)介导的多药耐药现象进一步限制了疗效。铁死亡(ferroptosis)作为一种新型程序性细胞死亡方式，通过铁依赖性脂质过氧化作用可选择性清除CSC，但如何精准诱导肿瘤细胞铁死亡仍面临递送效率和靶向性挑战。

中国医科大学口腔医学院正畸学教研室的研究团队在《Cell Biology and Toxicology》发表创新性研究，开发了基于Soluplus聚合物的CD44靶向胶束系统mP6/Rg3。该系统通过负载人参皂苷Rg3和靶向肽P6，实现了对口腔癌CSC的特异性调控。研究首次揭示ABCB1在铁死亡中的调控作用，证实mP6/Rg3胶束可通过"CD44-ABCB1-铁代谢"轴重塑肿瘤微环境，为OSCC治疗提供了全新干预策略。

研究采用透射电镜(TEM)和免疫荧光表征胶束形貌，通过转录组测序结合机器学习筛选关键靶点，并运用蛋白质组学和代谢组学分析治疗机制。使用BALB/c裸鼠构建原位移植瘤模型验证疗效，通过流式细胞术、免疫组化等技术检测CSC标志物和铁死亡相关指标。

胶束制备与表征
mP6/Rg3胶束通过自组装形成79 nm的均匀纳米颗粒，TEM显示其具有致密核壳结构。pH响应性释放实验证实其在肿瘤微酸性环境(pH 5.0)中Rg3释放速率提升2.3倍，体外降解实验显示24天内保持结构稳定。

多组学靶点发现
转录组分析发现OSCC组织中164个基因上调和112个基因下调，LASSO回归与SVM-RFE算法共同鉴定ABCB1为核心差异基因。蛋白质组学揭示mP6/Rg3处理后ABC转运蛋白家族表达显著改变，其中ABCB1下调最显著(FC=3.2)。代谢组学显示治疗组中23种差异代谢物主要富集于谷氨酸代谢和GSH合成通路。

体外机制验证
过表达ABCB1使细胞内Fe²⁺水平降低47%，GSH/GSSG比值回升至1.8，而mP6/Rg3处理可逆转这些效应。JC-1染色显示胶束处理组线粒体膜电位下降62%，透射电镜观察到典型铁死亡特征：线粒体嵴减少、膜密度增加。

体内治疗效果
在移植瘤模型中，mP6/Rg3组肿瘤体积较对照组减少68%，肺转移结节数下降83%。免疫组化显示治疗组Ki67阳性率降低54%，TUNEL阳性率增加3.1倍。代谢检测证实肿瘤组织MDA含量上升2.7倍，GPX4蛋白表达下调71%。

这项研究创新性地将纳米递药系统与铁死亡调控相结合，阐明ABCB1在OSCC铁死亡中的枢纽作用。mP6/Rg3胶束通过双重靶向CD44和ABCB1，有效克服了CSC的化疗抵抗问题。研究建立的"多组学筛选-机器学学习预测-体内外验证"研究范式，为肿瘤靶向治疗提供了可推广的方法学参考。该成果不仅为OSCC治疗带来突破性进展，其调控铁死亡的策略也可拓展至其他恶性肿瘤治疗领域。