丘脑室旁核在啮齿类和人类恐惧条件反射中的关联编码机制研究

本研究通过fMRI和光纤光度技术揭示了丘脑室旁核(RE)在恐惧记忆调控中的跨物种保守机制。研究人员针对RE如何编码恐惧条件反射和消退记忆这一科学问题，发现RE神经元活动既能反映条件刺激(CS)的关联价值，又能预测防御性冻结行为的终止。该研究为理解恐惧相关障碍的神经环路提供了重要理论基础，具有转化医学价值。

　　

恐惧是人类和动物面对威胁时的本能反应，其神经机制研究对理解创伤后应激障碍(PTSD)等疾病具有重要意义。长期以来，科学家们发现内侧前额叶皮层(mPFC)和海马(HPC)在恐惧记忆调控中起关键作用，但连接这两个脑区的丘脑室旁核(RE)的功能机制仍不清楚。特别是在恐惧条件反射过程中，RE神经元如何编码威胁信号？其活动模式在人类和啮齿类中是否保守？这些问题成为当前神经科学领域的重要课题。

德克萨斯农工大学的研究团队在《Communications Biology》发表了一项突破性研究。该研究创新性地结合人类功能磁共振成像(fMRI)和啮齿类光纤光度术、单细胞电生理记录等技术，首次揭示了RE在恐惧记忆处理中的双重编码机制。研究人员招募了数百名人类受试者进行恐惧条件反射实验，同时在长埃文斯大鼠中开展平行实验，通过多模态神经记录技术系统解析了RE的神经活动特征。

关键技术方法包括：1)人类被试的恐惧条件反射范式结合3T fMRI扫描；2)大鼠RE区GCaMP6f钙信号光纤记录；3)多通道电极阵列单细胞电生理记录；4)跨物种行为学分析框架；5)层次聚类等计算方法分析神经元亚群特征。

BOLD activity in the human RE encodes associative value during fear conditioning and extinction

人类fMRI数据显示，RE的BOLD信号能区分CS+和CS-刺激，在条件反射阶段对CS+的反应显著增强(t₂₉₁=5.44,p<0.001)，而在消退训练阶段这种差异消失。有趣的是，静息态下RE与恐惧网络节点(如杏仁核、海马)存在功能连接，但在任务状态下这种连接减弱，提示RE可能在不同状态下采用不同工作模式。

Calcium activity in the rat RE encodes associative value during fear conditioning and extinction

大鼠光纤记录发现，RE钙信号与恐惧行为高度相关(r²=0.376,p=0.0007)。新颖的是，CS偏移时的钙信号变化可能反映预期误差信号，这在消退训练早期尤为明显(p=0.0102)。性别分析显示雌性大鼠消退学习更快(F_1,7=34.45,p=0.0006)，但学习速率无差异。

RE calcium activity tracks defensive freezing behavior

自发钙活动分析揭示了RE与防御行为的动态关系：冻结开始伴随RE活动下降(t₈=4.239,p=0.0028)，而冻结终止前约500ms即出现RE活动增强(t₇=11.67,p<0.0001)，表明RE可能主动抑制冻结行为。这种时序关系在消退记忆提取阶段更为紧密(t₅=2.795,p=0.0382)。

Single-unit activity in the RE during fear conditioning and extinction

单细胞记录发现RE神经元存在功能异质性：25/110个神经元对CS有反应，其中65%仅对US敏感。消退训练期间，早期和晚期消退 trials的CS诱发反应存在显著差异(p=0.0006)，反应潜伏期约70-90ms，提示听觉信息可能通过多突触通路传入RE。

RE neurons display heterogeneous firing patterns during extinction

层次聚类分析将RE神经元分为恐惧非递减细胞(19/103)、恐惧细胞(21/103)和消退细胞(17/103)三类。特别值得注意的是，消退细胞仅在消退后期被激活，可能是恐惧抑制的神经基础。

Spontaneous firing of RE neurons tracks behavioral state transitions

单细胞活动模式分析显示，大多数RE神经元(Cluster 3-6)在冻结时放电减少(F_1,45=730.4,p<0.0001)，但存在少量神经元(Cluster 1-2)表现出相反模式(F_1,27=230,p<0.0001)，提示RE不同投射通路可能具有行为调控特异性。

研究结论表明，RE在恐惧记忆处理中具有双重功能：一方面通过CS诱发活动编码刺激的威胁价值，另一方面通过自发活动变化调控防御状态。这种机制在人类和大鼠中高度保守，其中"消退细胞"的发现为理解恐惧抑制提供了新视角。该研究不仅阐明了mPFC-RE-HPC环路在情绪记忆中的协同作用，还为开发针对PTSD的神经调控疗法提供了潜在靶点。特别值得注意的是，RE活动能预测(而非跟随)行为状态转换，这一发现对理解认知行为治疗的神经机制具有重要启示意义。