棕色脂肪组织（BAT）作为代谢紊乱中预防心血管疾病的潜在治疗靶点：Cx43与Cemtirestat的作用机制研究

本研究针对肥胖与2型糖尿病（T2D）导致的心血管并发症，探索了棕色脂肪组织（BAT）中连接蛋白43（Cx43）的调控机制及抗氧化剂Cemtirestat的干预效果。研究人员通过ZDF大鼠模型发现，T2D诱导的BAT"白化"伴随Cx43表达下降，而心肌Cx43异常增加可能加剧心律失常风险。Cemtirestat部分改善BAT功能并缓解心脏舒张功能障碍，为代谢性疾病的心血管保护提供了新靶点。

　　

代谢紊乱与心血管疾病的关联已成为全球健康挑战，肥胖和2型糖尿病（T2D）患者常伴随棕色脂肪组织（BAT）功能异常。BAT以其独特的产热能力和代谢调节作用备受关注，但其在T2D中的变化及其与心脏功能的关联机制尚不明确。更关键的是，连接蛋白43（Cx43）作为细胞间通讯的关键分子，在BAT和心肌组织中均发挥重要作用，但其在代谢疾病中的双重角色仍有待揭示。

斯洛伐克科学院心脏研究中心（Centre of Experimental Medicine, Institute for Heart Research, Slovak Academy of Sciences）的Tamara Egan Benova团队通过ZDF大鼠模型，系统研究了T2D对BAT和心脏Cx43表达的影响，并评估了新型抗氧化剂Cemtirestat的干预效果。研究发现，T2D导致BAT"白化"和Cx43表达下降，而心肌Cx43异常增加且分布紊乱，可能增加心律失常风险。Cemtirestat部分逆转了这些异常，为代谢性疾病的心血管保护提供了新思路。相关成果发表在《Diabetology》期刊。

研究采用四种ZDF大鼠分组（瘦型非糖尿病、瘦型治疗组、肥胖糖尿病、肥胖治疗组），通过6个月干预后分析生物参数。关键技术包括：超声心动图评估心功能，免疫荧光和Western blot检测Cx43及磷酸化水平，ELISA测定UCP1/UCP3，组织学分析BAT形态变化，以及蛋白激酶PKCε/PKCδ的活性检测。

BAT和WAT的组织学评估

HE染色显示肥胖T2D大鼠的BAT出现明显"白化"，脂滴从多房变为单房结构，线粒体标志物UCP1和UCP3显著降低。免疫荧光显示Cx43在BAT中的表达下降50%，而Cemtirestat可提升瘦型大鼠的Cx43水平。

蛋白激酶与炎症调控

T2D大鼠BAT中促炎的PKCδ升高而保护性的PKCε降低，伴随炎症因子IL-6和TNF-α显著增加。Cemtirestat使IL-6和TNF-α恢复至正常水平，但对PKCδ无显著影响。

心肌Cx43重构

肥胖T2D大鼠心肌Cx43总量增加40%，且出现侧向分布异常（从闰盘移位至心肌细胞侧面），这种分布与心律失常风险相关。超声心动图证实T2D大鼠存在舒张功能障碍（E/A比升高），Cemtirestat可部分改善。

讨论与意义

该研究首次揭示T2D中BAT与心脏Cx43的差异化调控：BAT的Cx43减少导致产热能力下降，而心肌Cx43异常增加可能通过间隙连接重构促进心律失常。尽管低剂量Cemtirestat对代谢参数改善有限，但其通过调节PKC通路和炎症反应，显示出对心脏功能的保护潜力。研究为"糖尿病心脏病学"（Diabetocardiology）这一新兴领域提供了实验依据，提示BAT-Cx43轴可能是防治代谢性心血管疾病的新靶点。未来研究需探索更高剂量Cemtirestat或联合靶向治疗策略。