METTL1驱动的TXNDC12表观转录组修饰通过USP5增强c-Myc稳定性促进头颈鳞癌进展

本研究揭示了METTL1通过m7G修饰稳定TXNDC12 mRNA，进而促进USP5介导的c-Myc去泛素化，最终驱动头颈鳞癌（HNSCC）恶性进展和顺铂耐药的新机制。研究人员通过多组学分析和功能实验验证了METTL1-TXNDC12-c-Myc轴在HNSCC中的临床价值，为靶向该通路改善患者预后提供了理论依据。

　　

头颈鳞癌（HNSCC）作为全球第六大高发恶性肿瘤，90%的头颈部肿瘤源于此，其五年生存率数十年来未见显著提升。局部复发、淋巴结转移和治疗耐药成为临床主要挑战，亟需揭示新的分子机制。中山大学附属第一医院的研究团队发现，硫氧还蛋白家族成员TXNDC12在HNSCC中异常高表达，与不良预后显著相关，但其调控网络和作用机制尚未阐明。这项发表于《Experimental & Molecular Medicine》的研究，首次揭示了METTL1介导的m⁷G表观转录组修饰通过稳定TXNDC12-USP5-c-Myc信号轴驱动肿瘤进展的全新机制。

研究采用TCGA和GEO多队列生物信息学分析、免疫组化（IHC）临床样本验证、RNA测序、m⁷G RNA免疫共沉淀（RIP）、环己酰亚胺（CHX）追踪实验、免疫共沉淀（Co-IP）结合质谱等技术，构建了体外细胞模型和裸鼠移植瘤模型。

TXNDC12过表达与HNSCC不良预后相关

通过分析8个独立队列（含TCGA）的1075例样本，发现TXNDC12在肿瘤组织中表达显著高于癌旁（P<0.01）。97例临床样本显示，TXNDC12高表达患者中位生存期缩短47%（P=0.003），且与淋巴结转移（P=0.018）、TNM分期（P=0.004）正相关。

TXNDC12增强HNSCC恶性表型

shRNA敲低TXNDC12使细胞增殖率下降62%（MTT）、Edu阳性细胞减少54%（P<0.001），侵袭能力降低3.1倍（Transwell）。裸鼠模型中，敲低组肿瘤体积缩小68%（P<0.001），Ki-67阳性率下降42%。过表达实验呈现相反表型。

TXNDC12通过USP5稳定c-Myc蛋白

RNA-seq显示TXNDC12缺失导致c-Myc通路显著抑制（NES=1.43，FDR<0.01）。机制上，TXNDC12作为分子支架促进USP5与c-Myc结合，使c-Myc半衰期延长2.3倍（CHX实验），泛素化水平降低71%（P<0.01）。USP5敲除可逆转TXNDC12过表达引起的c-Myc稳定。

METTL1通过m⁷G修饰调控TXNDC12稳定性

METTL1与TXNDC12表达在8个队列中显著正相关（r>0.45，P<0.01）。m⁷G RIP实验证实METTL1野生型（非突变体）可使TXNDC12 mRNA的m⁷G修饰增加3.8倍，半衰期延长至对照组的2.4倍（放线菌素D实验）。

该研究首次阐明METTL1-TXNDC12-USP5-c-Myc轴在HNSCC中的级联调控机制：METTL1催化TXNDC12 mRNA的m⁷G修饰增强其稳定性→TXNDC12蛋白招募USP5去泛素化c-Myc→c-Myc蛋白积累激活下游靶基因。这一发现不仅解释了HNSCC顺铂耐药的分子基础（c-Myc通过调控DNA修复通路促进耐药），更提供了三重靶向策略——针对METTL1的m⁷G甲基化活性、TXNDC12的分子支架作用或USP5的去泛素化功能，为改善HNSCC治疗困境开辟了新途径。