血清代谢组学揭示肺结节病的预后代谢特征：尿酸与类固醇激素的临床价值

针对肺结节病预后预测难题，上海肺科医院团队通过UPLC-MS/MS非靶向代谢组学分析29例患者血清，鉴定出209种差异代谢物，发现尿酸(UA)、睾酮硫酸盐(TS)、别孕烯醇酮硫酸盐(AS)和24,25-二羟基维生素D3与疾病进展显著相关（AUC 0.818-0.899），为个体化诊疗提供新靶点。

　　

肺结节病作为一种病因未明的全身性肉芽肿疾病，其临床进程充满不确定性——约半数患者可自发缓解，而另一部分却会进展为肺纤维化甚至多器官衰竭。这种"命运分叉"现象长期困扰临床医生：当面对初诊患者时，究竟该立即启动激素治疗还是选择观察？现有指标如血清血管紧张素转换酶(SACE)和 Krebs von den Lungen-6(KL-6)预测价值有限，过度治疗与延误干预的风险始终如影随形。更棘手的是，糖皮质激素这把"双刃剑"在抑制炎症的同时，可能带来骨质疏松、代谢紊乱等副作用。

上海肺科医院呼吸与危重症医学科的研究团队独辟蹊径，将目光投向血清代谢组学这片蓝海。他们敏锐意识到，代谢物作为基因与环境相互作用的终末产物，可能隐藏着疾病进展的"密码"。通过超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术，团队对29例未经激素治疗的肺结节病患者和10名健康人血清进行深度扫描，并依据18个月随访结果将患者分为自愈组(11例)和进展组(18例)。

研究采用三大关键技术：1）基于Scadding分期和病理确诊的严格入组标准，排除结核等干扰因素；2）正负离子模式双通道的UPLC-MS/MS非靶向代谢组学分析；3）通过MetaboAnalyst 6.0进行通路富集和ROC曲线评估。这些方法确保从海量数据中挖掘出真正具有生物学意义的信号。

血清代谢组学分析揭示疾病特征

PCA和PLS-DA模型清晰区分患者与健康人（R²=0.998）。进展组KL-6水平显著高于自愈组(p=0.0112)，这与肺泡上皮持续损伤的病理特征吻合。最引人注目的是209种差异代谢物的发现：1-硬脂酰甘油磷酸丝氨酸等10种代谢物上调，而组氨酸、25-羟基胆固醇(25HC)等199种代谢物下调。25HC的减少尤为关键，这种由活化巨噬细胞产生的氧化固醇本应抑制NLRP3炎症小体，其缺乏可能导致炎症失控。

预后相关的代谢指纹

OPLS-DA分析在两组间鉴定出25种差异代谢物，其中4种明星分子脱颖而出：

• 尿酸(UA)：进展组显著降低，与CD8⁺T细胞负相关，可能反映抗氧化防御耗竭

• 睾酮硫酸盐(TS)和别孕烯醇酮硫酸盐(AS)：与IL-2正相关，提示下丘脑-垂体-肾上腺轴失调

• 24,25-二羟基维生素D₃：维生素D代谢异常或与肉芽肿中1α-羟化酶过度活化有关

这四种标志物联合预测的AUC达0.975，媲美传统标志物KL-6(AUC=0.848)。多因素分析证实UA降低独立于肾功能(p=0.03)，强化了其疾病特异性价值。

代谢紊乱的生物学解读

通路分析勾勒出三大失调网络：

1）氨基酸代谢：组氨酸和β-丙氨酸通路异常，可能影响免疫细胞能量供应

2）脂质重编程：胆汁酸和鞘脂代谢紊乱与动脉粥样硬化风险增加相呼应

3）免疫代谢交叉：嘌呤/嘧啶代谢与花生四烯酸通路激活，推动慢性炎症

特别是溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)的升高具有双重意义——既通过G2A受体促进调节性T细胞功能，又刺激IFN-γ分泌，完美诠释了结节病"免疫失衡"的本质特征。

这项发表于《BMC Pulmonary Medicine》的研究开创性地构建了肺结节病代谢预后模型。其临床意义在于：

1）为"观察or治疗"的临床困境提供客观依据，避免激素滥用

2）UA等分子可能成为治疗响应的动态监测指标

3）维生素D与类固醇代谢异常为开发新型免疫调节剂指明方向

局限性如样本量较小、缺乏饮食控制等，为后续多中心研究留下空间。但毋庸置疑，这项工作将代谢组学从实验室推向了临床决策前沿，为实现肺结节病精准医疗迈出关键一步。