母乳微生物组通过调节婴儿肠道菌群及短链脂肪酸影响神经发育的机制研究

本研究针对早期母乳微生物组(HMM)如何通过调控婴儿肠道菌群(IGM)和短链脂肪酸(SCFAs)影响神经发育这一科学问题，通过前瞻性队列研究揭示了HMM-IGM-SCFAs-神经发育的级联作用机制。研究发现HMM通过动态调控IGM及其代谢产物SCFAs影响12月龄婴幼儿神经发育评分(ASQ-3)，为早期预防神经发育障碍提供了微生物干预靶点。

　　

生命早期是大脑发育和肠道菌群建立的关键时期，两者在时间上高度重叠且相互影响。近年研究发现，肠道微生物可通过免疫、内分泌和代谢途径双向调节宿主大脑发育，而婴儿肠道菌群(IGM)的建立又受到分娩方式、喂养模式等多种因素影响。其中，母乳喂养不仅提供营养，其含有的微生物和寡糖等成分更对IGM建立、免疫和神经系统发育具有重要作用。然而，关于早期母乳微生物组(HMM)的动态变化及其对神经发育的长期影响机制仍存在重要知识空白，特别是HMM如何通过IGM及其代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)影响神经发育的路径尚不明确。

四川大学华西第二医院的研究团队在《npj Biofilms and Microbiomes》发表了一项前瞻性队列研究，通过采集产后0、7、30天的母乳和婴儿粪便样本进行16S rRNA测序和SCFAs检测，并在12月龄时使用Ages and Stages问卷(ASQ-3)评估神经发育，结合Songbird分析和中介分析揭示了HMM通过IGM和SCFAs影响神经发育的作用机制。

研究采用的主要技术方法包括：1)前瞻性队列设计，收集69对母婴产后0/7/30天的母乳和粪便样本；2)16S rRNA V3-V4区测序分析HMM和IGM组成；3)气相色谱-质谱(GC-MS)定量粪便中乙酸、丙酸和丁酸三种SCFAs；4)12月龄时使用ASQ-3评估儿童神经发育五大领域(沟通、粗大运动、精细运动、解决问题和个人社交)；5)采用Songbird算法分析微生物与神经发育的关联强度(Q-square值)；6)中介分析验证IGM和SCFAs的介导作用。

研究结果部分：
"Changes and differences in microbial diversity in early life HMM and IGM"显示，HMM的物种丰富度和群落多样性显著高于IGM，且在第一个月保持相对稳定，而IGM在0-7天波动剧烈。β多样性分析显示HMM群落结构稳定发展，而IGM结构随时间变化显著，0-7天是主要构建期。

"Enterotype profiles in early life HMM and IGM"发现，HMM分为Achromobacter和Lactobacillus两种肠型，变化简单；而IGM呈现Streptococcus、Bifidobacterium和Clostridium_sensu_stricto_1三种肠型，0-7天从双歧杆菌主导转变为链球菌主导，30天转为梭菌主导。

"Dynamic changes of SCFAs in infant feces"表明，乙酸在婴儿粪便中浓度最高，0天显著低于7/30天；丙酸和丁酸从极低水平随时间逐渐增加，反映早期SCFAs分布的动态特征。

"Associations between HMM, IGM and ASQ-3 scores"通过Songbird分析显示，HMM与ASQ-3的关联在30天比7天更强，其中WPS-2和Deinococcota等菌门与多个神经发育领域显著相关；IGM在7天即与多个ASQ-3领域相关，且关联随时间增强，Fusobacteriia和Verrucomicrobiae等菌类与神经发育评分变化显著。

"Mediation analysis among HMM, IGM, SCFAs and ASQ-3 scores"揭示，30天时IGM显著介导HMM对ASQ-3评分的影响，如Chloroflexi通过Campylobacteria影响粗大运动评分；同时乙酸介导Verrucomicrobiae等IGM菌类对神经发育的影响，SCFAs在IGM-神经发育关联中起关键介导作用。

该研究首次系统阐明了早期HMM通过动态调控IGM和SCFAs影响长期神经发育的级联机制。研究发现HMM相对稳定而IGM在0-7天剧烈波动的发育特征，确定了产后第一周是微生物干预的关键窗口；揭示了IGM作为HMM影响神经发育的核心介质，以及SCFAs在菌群-脑轴中的代谢桥梁作用，为通过监测和调控母婴微生态预防神经发育障碍提供了科学依据。研究创新性地采用纵向设计和多组学分析方法，克服了既往横断面研究的局限，发现的WPS-2、Deinococcota等关键菌群和乙酸等代谢物为后续机制研究和临床干预提供了重要靶点。未来需要扩大样本量并加强过程控制，进一步验证微生物代谢物影响神经发育的分子机制。