基于化学交换饱和转移磁共振成像的前列腺癌模型谷氨酰胺代谢可视化研究

本研究针对谷氨酰胺代谢在癌症中的关键作用，开发了一种新型化学交换饱和转移(CEST)MRI技术，成功实现了前列腺癌模型中谷氨酰胺摄取和代谢过程的非侵入性动态成像。研究人员通过对比LNCaP和DU-145两种前列腺癌细胞系，证实该技术可区分不同代谢特征的肿瘤模型，为临床靶向谷氨酰胺代谢的癌症诊疗提供了重要影像学工具。

　　

在癌症研究领域，谷氨酰胺代谢一直被视为"阿喀琉斯之踵"——这个比喻恰如其分地描述了癌细胞对谷氨酰胺的特殊依赖。就像古希腊神话中英雄唯一的弱点，许多恶性肿瘤细胞通过上调谷氨酰胺代谢来满足其快速增殖的能量需求和生物合成原料供给。然而现有的谷氨酰胺成像技术面临严峻挑战：碳13磁共振波谱(¹³C MRS)信号转瞬即逝，正电子发射断层扫描(PET)示踪剂易发生脱氟现象，这些限制严重阻碍了临床转化。

针对这一困境，约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的研究团队在《npj Imaging》发表了一项突破性研究。他们创新性地利用化学交换饱和转移(CEST)MRI技术，成功实现了对天然谷氨酰胺及其代谢产物的动态成像，无需放射性标记或同位素替代。这项研究不仅解决了现有技术时间分辨率不足的问题，更开辟了代谢成像的新途径。

研究团队采用多模态技术策略：通过体外模型系统筛选谷氨酰胺代谢物的CEST信号特征；建立模拟酶促反应的仿体实验；结合免疫荧光染色分析关键代谢酶表达差异；最后在LNCaP和DU-145前列腺癌小鼠模型中验证成像效果，并通过基质辅助激光解吸电离质谱成像(MALDI-MSI)进行代谢组学验证。

CEST MRI of glutamine metabolites

研究人员首先在生理pH范围内系统评估了谷氨酰胺及其代谢产物的CEST信号特征。结果显示在11.7 T磁场强度下，谷氨酰胺及其下游产物谷氨酸、氨等均能产生显著的CEST对比度，且酸性环境下信号增强。特别值得注意的是，谷氨酸在3.0 ppm饱和频率处产生的信号最强，而铵离子在更酸性条件下于2.4 ppm处信号占优，这种pH依赖性为后续区分代谢活动提供了重要依据。

CEST MRI dependence on metabolite-enzyme interactions

为排除酶-底物相互作用对信号的潜在影响，研究团队重点评估了丙氨酸转氨酶(ALT)的作用。结果显示即使在高浓度(30 U/mL)下，ALT对CEST信号的影响可以忽略不计，证实了该技术反映真实代谢状态的可靠性。

Fluorescent imaging of glutaminolysis proteins in prostate lines

免疫荧光分析揭示了两种前列腺癌细胞系的显著差异：LNCaP细胞中谷氨酰胺转运体ASCT2和代谢酶GDH1、ALT2、AST1的表达量分别比DU-145细胞高35%、110%、70%和27%，而谷氨酰胺酶GLS1在DU-145细胞中更丰富(高26%)。这种差异化的代谢酶表达谱为解释后续成像结果提供了分子基础。

CEST MRI of prostate tumor models

在三维肿瘤球体模型中，LNCaP细胞在2.8 ppm处的CEST增强信号是DU-145细胞的两倍以上。这种差异在ASCT2抑制剂V-9302和GLS1抑制剂CB-839处理后显著减弱，证实信号增强确实反映谷氨酰胺代谢活动。

CEST MRI and MALDI imaging of glutamine tumor uptake and metabolism

动物实验进一步验证了上述发现：注射谷氨酰胺后，LNCaP肿瘤在2.7 ppm和3.1 ppm处的CEST信号增强显著高于DU-145肿瘤。质谱成像显示LNCaP肿瘤中¹³C标记的α-酮戊二酸(aKG)及其衍生物含量更高，这与GDH1高表达导致的谷氨酸分解代谢增强一致。

这项研究的意义在于首次实现了天然谷氨酰胺代谢过程的动态可视化，克服了传统技术需要同位素标记或放射性示踪剂的局限。通过关联CEST信号特征与特定代谢酶表达模式，为个性化医疗提供了新的代谢分型工具。特别值得注意的是，该方法可直接应用于临床3T MRI设备，无需特殊硬件改造，具有显著的转化优势。随着靶向谷氨酰胺代谢药物(如GDH1抑制剂)的临床开发，这项技术有望成为治疗响应监测的重要辅助手段，为癌症代谢领域的精准医疗开辟新途径。