新型磷杂环化合物磷杂环己烷的设计合成及其作为潜在抗癌药物的生物活性评价

研究人员针对传统磷化合物在抗癌药物开发中的局限性，设计合成了一系列六元磷杂环（phosphinane）衍生物，通过结构修饰获得高收率产物。研究发现化合物11对结肠癌（SW480、SW620、HCT116）和前列腺癌（PC3）细胞系具有显著抑制活性（IC50≤10μM），能激活晚期凋亡（87.5-95.5%）并抑制IL-6分泌（71.8-96.8%），其效果优于顺铂。该研究为磷杂环骨架在抗癌药物开发中的应用提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临药物选择性差、毒副作用大等挑战，传统铂类药物如顺铂存在严重耐药性问题。与此同时，含磷药物在医药领域的应用多局限于磷酸酯、磷酰胺等结构，而具有独特电子特性的磷杂环化合物（phosphinane）研究相对匮乏。这类六元杂环与常见的哌啶（piperidine）结构类似，但其磷原子带来的特殊理化性质可能赋予化合物新的生物活性。然而，由于合成难度大、结构修饰受限，磷杂环化合物的药理研究进展缓慢，目前仅有1.2%的已知磷杂环化合物进行过药效评价。

波兰玛丽亚·居里-斯克沃多夫斯卡大学（Maria Curie-Sklodowska University）和华沙医科大学（Medical University of Warsaw）的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，通过系统结构修饰开发出一系列磷杂环衍生物。研究采用三种关键策略：磷原子取代基修饰（苯基去芳构化为环己基等脂肪基团）、C4位引入羰基或羟基、以及磷氧键（P=O）被硫/硒/硼烷取代。通过MTT法测定细胞毒性、流式细胞术检测凋亡、ELISA法分析IL-6水平等技术手段，发现磷杂环-4-酮1-硫化物（化合物11）展现出广谱抗癌活性，其作用机制涉及显著激活肿瘤细胞晚期凋亡和抑制促炎因子分泌。

化学合成部分显示，通过改良的Birch还原反应实现苯基去芳构化，成功制备1-环己基磷杂环1-氧化物（2）；采用苯基硅烷还原磷氧键后，与元素硫或BH₃-THF反应获得相应硫化物（5,7）和硼烷（6,8）；磷杂环-4-酮（10-13）通过氧化游离膦（9）制得，其立体选择性还原获得反式构型为主的磷杂环-4-醇（14,15）。

生物活性研究表明，化合物11对四种癌细胞系的IC₅₀值为4.4-6.3μM，选择性指数（SI）>2.2。特别对PC3细胞，其促晚期凋亡率达95.5%，IL-6分泌抑制率达96.8%。结构-活性关系（SAR）分析揭示：磷原子上环己基取代（2）比苯基活性更高；P=S键（11）比P=O键（10）显著增强活性；C4位羰基是活性关键，而羟基化会降低活性。值得注意的是，活性化合物对正常角质细胞（HaCaT）毒性较低（IC₅₀>100μM），展现良好选择性。

讨论部分强调，这是首次系统研究磷杂环骨架不同位点修饰对抗癌活性的影响。化合物11的多重作用机制（促凋亡+抗炎）使其成为有前景的先导化合物。磷杂环硼烷复合物（8）的特殊电子结构（P-B σ键增加磷原子酸性）也展现出独特活性谱。该研究不仅拓展了磷杂环在药物化学中的应用，还为克服现有抗癌药物局限性提供了新思路。

研究结论指出，磷杂环骨架通过合理结构修饰可显著提升抗癌活性，其中化合物11的综合性能最优。该成果为开发基于磷杂环的新型抗癌药物奠定了重要基础，未来可进一步优化其药代动力学特性并探索具体分子靶点。这种"结构多样性导向"的研究策略也为其他杂环化合物的开发提供了借鉴。