利用前生命甲酰胺化学开发新型抗病毒平台：一种进化启发的探索策略

本研究创新性地利用甲酰胺前生命化学模型，通过引入乳清酸衍生物作为"掺杂剂"，构建了非天然化学混合物库，成功筛选出对多种病毒(WNV、DENV、HIV-1、IAV和SARS-CoV-2)具有广谱抑制活性且细胞毒性低的候选混合物。该研究为抗病毒药物开发提供了进化启发的全新策略，突破了传统单一化合物筛选的局限，发表于《Scientific Reports》。

　　

在生命起源的混沌时期，病毒与宿主细胞可能共享着由简单无机分子演化而来的共同"化学语言"。这种源于前生命环境的分子对话，历经数十亿年进化后，是否能为现代抗病毒策略提供全新思路？意大利帕尔马大学（Università degli Studi di Parma）的研究团队独辟蹊径，通过逆向工程模拟早期地球化学环境，构建出能干扰现代病毒复制的非天然分子库，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

当前抗病毒药物研发面临两大瓶颈：一是病毒快速变异导致的耐药性问题，二是传统单靶点策略难以应对新发病毒威胁。该研究创新性地提出"进化重编程"概念——通过改造甲酰胺（formamide）前生命化学模型，人为创造自然界未曾选择的化学空间。研究人员采用微波辅助多组分反应（MCRs），在模拟早期地球环境（180°C，水/戊醇溶剂）中将三种乳清酸衍生物"掺杂"入甲酰胺反应体系，生成12种化学混合物（Mix1a-d至Mix3a-d）。通过平行人工膜渗透实验（PAMPA）和液相色谱-质谱联用（LC-UV/MS）技术，发现Mix1c对西尼罗河病毒（WNV）和登革热病毒（DENV）的半数抑制浓度（IC₅₀）分别达3.3μg/mL和7.2μg/mL，选择性指数（SI）最高达19.5。

关键实验技术包括：1）微波辅助多组分反应构建化学库；2）细胞毒性（CC₅₀）和抗病毒活性（IC₅₀）双参数筛选；3）LC-UV/MS和PAMPA联用解析混合物组分；4）亚组分分离与重构实验验证协同效应。

设计进化启发的研究方法

团队突破性地将前生命化学模型转化为药物发现平台，通过引入非天然"掺杂剂"（doping agents）改变反应路径。如图1所示，该四步策略包含：化学库构建→水醇可溶组分分离→多病毒表型筛选→活性混合物解析。实验证实戊醇溶剂环境更利于生成活性混合物，Mix1c在MDCK细胞中对流感病毒（IAV）的SI高达62.8。

非天然前生命混合物的生成与筛选

如表1所示，不同溶剂（水/戊醇/甲酰胺）和加热时间（5min-1h）显著影响产物谱。Mix1c和Mix3c表现出广谱活性，对SARS-CoV-2的IC₅₀为3.6μg/mL（表2-3）。值得注意的是，色谱分离得到的单个亚组分（Fr1-Fr6）完全丧失活性，而重构混合物（Mix1c-R）能恢复部分抗病毒效果（表4），揭示独特的协同作用机制。

分析研究与亚组分筛选

通过标准品添加法鉴定出Mix1c主要成分（图2），其中峰C对应化合物4（图4）。但令人意外的是，这个最具膜渗透性（P_app=9.84×10^-6 cm/sec）的单一组分却无抗病毒活性（图3），说明活性源于多分子协同。

这项研究开创性地证明：1）改造的前生命化学系统可生成非自然选择分子库；2）混合物整体活性优于单一组分，提示"化学复杂性"本身可能成为抗病毒新策略；3）甲酰胺基反应体系对RNA病毒（包括包膜与非包膜病毒）具有广谱抑制作用。该发现为应对新发传染病提供了全新思路——通过模拟生命起源的化学多样性，开发能同时靶向多病毒保守机制的"进化颠覆者"。正如作者强调，这种方法不同于传统药物设计，它拥抱化学复杂性，在分子协同中寻找对抗简单病毒系统的"群体智慧"。未来研究可进一步优化掺杂剂结构和反应条件，在保持低毒性的同时提升抗病毒效力。