综述：哮喘的全面解析：流行病学、表型、病理生理学及新兴疗法的综述

这篇综述系统梳理了哮喘（asthma）的流行病学特征、临床表型（phenotypes）、病理生理机制（如Th2/Th17通路）及个体化治疗策略。文章重点探讨了嗜酸性（eosinophilic）与中性粒细胞性（neutrophilic）哮喘的免疫差异，强调生物制剂（如抗IL-5/IL-4/13）对重症哮喘的突破性疗效，并指出肥胖（obesity）、GERD等共病对疾病管理的挑战。推荐临床采用表型导向（phenotype-based）策略，结合数字监测工具（如ACT/HADS量表）优化诊疗。

　　

背景

哮喘作为古老的呼吸系统疾病，其认知从希波克拉底时代延续至今。全球约2.6亿患者受困于这种以慢性气道炎症、支气管高反应性（BHR）和可变性气流阻塞为特征的异质性疾病。流行病学数据显示欧洲发病率约6%，而美国年经济负担高达819亿美元。值得注意的是，女性在35岁后患病率比男性高20%，且非过敏性哮喘占比超60%，凸显性别差异的临床意义。

分类体系

哮喘的复杂表型可通过四大维度解析：

1. 临床分型：运动诱发性支气管收缩（EIB）常见于运动员，其"渗透理论"认为气道脱水激活肥大细胞；职业性哮喘（OA）中，低分子量物质（如异氰酸盐）与高分子量物质（如动物蛋白）分别引发速发/迟发反应；重症哮喘（占5-10%）对高剂量ICS反应不佳，需区分"难治性"与"依从性不足"；哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）患者住院风险增加2倍，符合"荷兰假说"的共病机制。

2. 触发因素：过敏性（IgE介导）与非过敏性哮喘在发病年龄、炎症标志物（如FeNO）及治疗反应上存在显著差异。

3. 病理机制：嗜酸性（T2-high）表型以IL-5/IL-13驱动为特征，对抗IL-5生物制剂（如美泊利单抗）敏感；中性粒细胞（T2-low）表型则与IL-17/TNF-α相关，对糖皮质激素抵抗。

4. 疾病程度：GINA指南按症状频率分为间歇性至持续性四级，其中重度持续型患者FEV₁常低于60%预计值。

核心机制

• 免疫轴：Th2细胞通过IL-4/IL-13促进IgE生成，而IL-5招募嗜酸性粒细胞引发组织损伤；Th17则通过IL-17激活中性粒细胞浸润。

• 氧化应激：活性氧（ROS）通过NF-κB通路放大炎症，同时破坏抗氧化防御系统。

• 神经调节：P物质（substance P）与降钙素基因相关肽（CGRP）直接诱发支气管收缩，并增强血管通透性。

• 遗传易感：ADAM33和丝聚蛋白（filaggrin）基因多态性与气道重塑相关。

共病管理

40%患者合并焦虑/抑郁，HADS量表评分与急性发作次数正相关。GERD通过迷走神经反射加重症状，但PPI对无症状者无效（证据等级B）。肥胖患者脂肪组织分泌的IL-6可提升气道高反应性，体重减轻5%即能改善肺功能。

治疗突破

SYGMA试验证实布地奈德/福莫特罗较SABA降低64%急性发作。靶向治疗中，度普利尤单抗（抗IL-4/13）对FeNO>25ppb且血嗜酸粒细胞>150/μL患者最有效（FEV₁提升320ml）。非药物干预如呼吸训练（膈肌呼吸法）可使ACT评分提高3分。

未来方向

数字医疗（如AI症状监测）与内型特异性生物标志物（如IL-33）研发将成为精准医学的关键。当前亟需头对头比较生物制剂的RCT研究，并探索微生物组-环境互作对疾病修饰的影响。