BCMA在长寿命浆细胞存活中的非必要性：重塑体液免疫持久性认知

本研究通过构建两种BCMA缺陷小鼠模型，颠覆了传统认知——BCMA并非长寿命浆细胞(LLPC)存活所必需。研究人员采用蛋白(NP-KLH)和mRNA(mRNA-1273)免疫策略，结合单细胞转录组分析，发现BCMA缺失不影响抗原特异性浆细胞存活，反而通过调节APRIL(增殖诱导配体)的可及性影响非特异性浆细胞扩增。该成果发表于《Nature Communications》，为靶向BCMA的自身免疫病治疗策略提供重要理论修正。

　　

在免疫学领域，浆细胞作为抗体工厂的寿命长短直接决定了疫苗保护效力的持久性。长期以来，科学界普遍认为B细胞成熟抗原(BCMA)通过结合APRIL(增殖诱导配体)传递生存信号，是维持长寿命浆细胞(LLPC)存活的关键受体。这一理论成为多发性骨髓瘤靶向治疗和自身免疫疾病干预的重要基础。然而，德国埃尔朗根-纽伦堡大学(Universit?t Erlangen-Nürnberg)的研究团队在实验中发现，小鼠浆细胞表面的BCMA会快速被γ-分泌酶剪切脱落，这一现象让研究人员对BCMA作为膜受体传递生存信号的传统认知产生了根本性质疑。

为彻底解析BCMA的生物学功能，Shannon R. Menzel等研究人员构建了两种独立的BCMA缺陷小鼠模型：通过Cre-loxP系统删除Tnfrsf17基因第3外显子的BCMA-KO△3小鼠，以及利用CRISPR-Cas9技术完全敲除Tnfrsf17基因座的BCMA-KO小鼠。研究团队采用多维度分析策略，结合流式细胞术、ELISpot、转录组测序等技术，系统评估了蛋白抗原(NP-KLH)和mRNA疫苗(mRNA-1273)免疫后浆细胞的存活情况。

关键技术方法包括：1)构建两种基因编辑小鼠模型；2)采用经典TD抗原(NP-KLH)和现代mRNA疫苗(mRNA-1273)免疫方案；3)通过流式细胞术检测浆细胞亚群(CD138⁺TACI⁺)；4)ELISpot分析抗原特异性抗体分泌细胞；5)单细胞RNA测序解析转录组特征；6)γ-分泌酶抑制剂(DAPT)处理验证BCMA剪切机制。

BCMA是浆细胞稳态的非必需因素

通过流式分析发现，未经免疫的BCMA缺陷小鼠骨髓和脾脏中CD138⁺TACI⁺浆细胞数量与野生型相当。转录组分析显示，BCMA缺失并未引起浆细胞基因表达谱改变，包括抗凋亡因子Mcl-1的表达水平。这些结果挑战了既往关于BCMA缺陷导致稳态浆细胞减少的报道。

体液免疫应答不受BCMA缺失影响

在NP-KLH初次免疫49天后，BCMA-KO△3和BCMA-KO小鼠骨髓中NP特异性IgG⁺浆细胞数量与对照组无差异。通过检测血清抗体亲和力(NP₄/NP₂₀比值)证实，BCMA缺失不影响高亲和力浆细胞的存活。

记忆应答中浆细胞数量异常增加

令人意外的是，加强免疫后BCMA缺陷小鼠骨髓和肠系膜淋巴结中总浆细胞数量增加2倍，主要由非抗原特异性IgA⁺和IgM⁺浆细胞驱动。转录组分析再次确认这些扩增的浆细胞与野生型具有相同的基因表达特征。

mRNA疫苗免疫验证普适性

采用mRNA-1273疫苗的独立实验重复证实，BCMA缺失不影响SARS-CoV-2 RBD特异性浆细胞存活，但同样观察到骨髓非特异性浆细胞的扩增现象。粪便IgA检测排除了粘膜免疫增强的可能性。

研究结论深刻重塑了对BCMA生物学功能的理解：1)BCMA并非维持长寿命浆细胞存活所必需，颠覆了APRIL-BCMA轴是浆细胞持久存活核心机制的传统认知；2)BCMA可能主要作为可溶性诱饵受体，通过调节APRIL的可及性来微调浆细胞群体规模；3)TACI等其他受体可能补偿性介导APRIL的生存信号。这些发现对靶向BCMA的自身免疫病治疗策略提出了重要修正，并为理解浆细胞长寿机制提供了新的研究方向。该研究通过严谨的实验设计和多重验证，为免疫学基础理论提供了坚实证据，相关成果发表在《Nature Communications》杂志。