基于批效应消除树(BERT)的高性能不完整组学数据整合方法及其在多组学分析中的应用

本研究针对高通量组学数据中存在缺失值和批次效应的关键问题，开发了批效应消除树(BERT)算法。研究人员通过构建二叉树结构的并行计算框架，结合ComBat和limma算法，实现了大规模不完整组学数据的高效整合。结果表明，相比现有方法HarmonizR，BERT可保留多达5个数量级的数据值，运行速度提升11倍，并能有效处理样本条件分布不平衡问题。该研究为多中心组学研究提供了强有力的分析工具，发表于《Nature Communications》。

　　

在现代生物医学研究中，高通量组学技术已成为揭示生命现象的重要工具。然而，当研究人员试图整合来自不同实验室、不同平台的组学数据时，常常面临两大难题：一是普遍存在的缺失值问题，二是难以避免的批次效应。这些问题严重阻碍了多中心研究的可靠性和可重复性。更棘手的是，现有处理方法如HarmonizR虽然能部分解决这些问题，但存在计算效率低下、数据丢失严重等缺陷，特别是在处理大规模数据集时尤为明显。

针对这一技术瓶颈，来自德国汉堡大学医学中心(University Medical Center Hamburg-Eppendorf)和德国国防军数字化技术研究中心(dtec.bw)的研究团队开发了创新的批效应消除树(Batch-Effect Reduction Trees， BERT)算法。这项发表在《Nature Communications》上的研究，通过巧妙的二叉树结构和并行计算设计，实现了对不完整组学数据的高效整合，为多组学联合分析提供了强有力的新工具。

研究人员主要采用了三种关键技术方法：1)基于二叉树架构的分层批处理校正策略；2)整合ComBat和limma算法的混合校正框架；3)支持多核和分布式内存系统的并行计算实现。研究使用了来自蛋白质组学(如Krug等数据集)、转录组学(卵巢癌微阵列数据)和代谢组学(拟南芥数据集)等多个领域的真实数据，以及精心设计的模拟数据进行验证。

研究结果部分，文章通过多个维度展示了BERT的优越性能：

算法与实现方面，BERT采用二叉树结构将数据整合任务分解为多个独立的子任务，每个节点应用ComBat或limma算法处理有足够数值的特征，而完全缺失的特征则直接传递到下一层。这种设计不仅保留了更多原始数据，还实现了线性时间复杂度。

在模拟研究结果中，BERT展现出显著优势。与HarmonizR相比，BERT保留了全部数值数据，而HarmonizR在缺失值达50%时丢失了27%-88%的数据。运行时间方面，BERT比HarmonizR快达11倍，特别是在处理64个批次时，BERT仅需HarmonizR约1/10的时间。ASW(平均轮廓宽度)评分证实，BERT能有效消除批次效应同时保留生物学信号。

组学数据整合结果部分，研究团队在多个真实数据集上验证了BERT的性能。在Krug乳腺癌蛋白质组数据中，BERT校正后的t-SNE图显示样本按PAM50亚型而非批次聚类，支持向量分类器的准确率从0.74提升至0.84。在拟南芥代谢组数据中，原始数据按批次聚集的现象在BERT校正后完全消失。特别值得注意的是，BERT在各类数据中的数值保留率比HarmonizR高出4-6个数量级。

在技术优势方面，BERT首次实现了对协变量和用户定义参考样本的联合考虑。实验显示，在类别分布严重不平衡(1:9)的情况下，通过指定协变量，BERT的ASW评分显著改善。此外，增加参考样本数量也能提高数据整合质量，但6个参考后改善幅度趋于平缓。

这项研究的结论部分强调，BERT通过创新的算法设计，成功解决了大规模不完整组学数据整合中的关键问题。其线性时间复杂度和良好的并行扩展性，使其能够处理多达5000个批次的大规模数据集，这是现有方法难以企及的。研究还证实，BERT不仅适用于蛋白质组学、转录组学和代谢组学数据，还能扩展到临床表型数据的分析，如ADHD-200队列的临床指标整合。

讨论部分指出，BERT的优势主要体现在三个方面：首先，其数据保留能力远超现有方法，这对于低丰度生物标志物的研究尤为重要；其次，计算效率的大幅提升使得多中心研究的快速分析成为可能；最后，协变量和参考样本的整合处理，为样本条件分布不平衡的研究提供了新解决方案。这些突破使得BERT有望成为组学数据分析流程中的标准组件，推动多组学整合研究的发展。

值得注意的是，作者也指出了当前研究的局限性，如主要验证了MCAR(完全随机缺失)机制下的性能，对MAR(随机缺失)和MNAR(非随机缺失)混合场景的评估还需加强。未来的研究方向包括扩展BERT到单细胞RNA测序数据的批处理校正，以及进一步优化底层算法的计算效率。随着组学技术通量的持续提升和临床应用场景的拓展，BERT这类高效数据整合工具的价值将愈发凸显。