棕色脂肪来源的脂因子12,13-diHOME通过抑制CaMKII缓解衰老相关心血管功能障碍

本研究针对衰老导致的心血管功能衰退这一重大健康问题，揭示了棕色脂肪组织(BAT)分泌的脂因子12,13-diHOME在改善心脏功能中的关键作用。研究人员通过BAT移植和组织纳米转染(TNT)技术，证实12,13-diHOME能通过抑制Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)减轻内质网(ER)应激，为衰老相关心血管疾病的治疗提供了新靶点。该成果发表于《Nature Communications》，为代谢-心血管轴研究开辟了新视角。

　　

随着全球老龄化加剧，心血管疾病已成为威胁老年人健康的首要因素。衰老过程伴随着心脏收缩舒张功能下降、病理性心肌肥厚等典型改变，其中钙离子(Ca²⁺)循环紊乱被认为是关键诱因。与此同时，人体内的棕色脂肪组织(BAT)会随年龄增长而减少，这种具有产热功能的脂肪组织近年被发现还具有重要的内分泌功能。美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心(The Ohio State University Wexner Medical Center)的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，揭示了BAT分泌的特定脂因子12,13-diHOME如何成为对抗衰老相关心脏衰退的新武器。

研究人员采用多组学分析和创新性技术手段，首先通过液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)检测发现12,13-diHOME在老年人和老年小鼠血浆中显著降低。随后建立BAT移植模型和组织纳米转染(TNT)技术平台，结合心脏超声、压力-容积分析等生理学检测，RNA测序和分子互作研究等手段，系统阐明了12,13-diHOME的作用机制。

研究结果部分，"Circulating oxylipins are decreased with age in humans and mice"显示，通过脂质组学分析发现包括12,13-diHOME在内的7种氧脂素在老年人和老年小鼠中普遍降低。在"Transplantation of BAT ameliorates age-induced impairments in cardiac function"中，移植年轻小鼠BAT显著改善了24月龄老年小鼠的心脏射血分数(EF%)和舒张功能，减轻了心肌肥厚指数。

"BAT transplantation increases 12,13-diHOME in aged male and female mice"证实BAT移植特异性提高了循环12,13-diHOME水平，而白色脂肪移植无此效果。"Sustained overexpression with 12,13-diHOME improves cardiac"部分显示，通过TNT技术持续表达12,13-diHOME合成酶Ephx1/2，成功模拟了BAT移植的心脏保护作用。

在机制研究部分，"Increasing BAT reduces markers of ER stress in hearts from aged mice"通过RNA测序发现BAT移植可逆转衰老心脏的内质网应激和纤维化相关基因表达。"12,13-diHOME mediates ER stress by attenuation of pCaMKII"则揭示12,13-diHOME能直接结合并抑制CaMKII的磷酸化(pCaMKII)，其解离常数(K_d)为19-24μM。值得注意的是，这种保护作用存在性别差异，在雄性小鼠中更为显著。

该研究的创新性在于首次阐明了12,13-diHOME/CaMKII信号轴在衰老心脏保护中的核心作用，开发了TNT这一非病毒基因治疗技术来克服12,13-diHOME半衰期短的难题。研究不仅为理解脂肪-心脏内分泌调控提供了新视角，更为开发抗衰老心血管疾病的新型治疗策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，这种基于脂肪组织内分泌功能的治疗策略，避免了传统心血管药物常见的副作用，展现出良好的转化医学前景。