全外显子测序分析揭示精神分裂症风险基因STAG1和ZNF136及其在染色质调控中的新机制

研究人员通过整合4650例新测序样本与公开数据（总计28,898例病例和103,041例对照），开展了迄今最大规模的精神分裂症全外显子测序研究。该研究不仅验证了SCHEMA consortium先前发现的STAG1和ZNF136基因（FDR<5%），更首次达到全外显子水平显著性（P<1.63×10-6），同时发现SLC6A1等6个新风险基因（FDR<5%）。特别值得注意的是，STAG1作为黏连蛋白复合体组分，其罕见截短变异（PTVs）和错义变异（MPC>2）的发现为精神分裂症的染色质三维结构失调机制提供了直接证据。研究还揭示了风险基因在发育障碍（DD）、自闭症（ASD）等疾病中的多效性，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

精神分裂症作为严重影响认知功能的精神疾病，其复杂的遗传机制一直是研究难点。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出287个常见变异位点，但罕见编码变异（RCV）的贡献仍有待阐明。此前SCHEMA consortium通过24,248例样本发现10个全外显子显著基因，然而样本量和统计效力限制了新基因的发现。更关键的是，风险基因如何通过特定生物学通路导致疾病，仍是未解之谜。

为解决这些问题，卡迪夫大学医学院（Cardiff University School of Medicine）的研究团队开展了突破性研究。他们新增4,650例病例和5,719例对照的外显子测序数据，与SCHEMA研究整合后形成28,898例的超大样本。通过罕见变异（MAC≤5）的基因集和单基因分析，结合3,444例 trio家系的de novo变异数据，研究不仅验证了既往发现，更将STAG1和ZNF136的显著性提升至全外显子水平（P=3.7×10^-8和6.2×10^-7）。尤为重要的是，首次发现SLC6A1和KLC1等基因仅通过错义变异（MPC>2）影响疾病风险，揭示了新的致病机制。该成果发表于《Nature Communications》。

研究采用三大关键技术：1）Illumina HiSeq 4000平台的全外显子测序，样本包含CLOZUK队列的治疗抵抗型患者；2）基于GATK流程的变异检测，严格控制测序深度（病例26.0x vs 对照34.2x）和群体分层；3）创新性统计方法整合病例对照分析与trio家系数据，采用Cochran-Mantel-Haenszel检验和Fisher联合概率检验。

【主要发现】

1. 基因发现：STAG1的PTVs和MPC>2变异达到全外显子显著性（OR=5.6），其作为黏连蛋白（cohesin）亚基的功能，首次将精神分裂症与染色质三维结构失调直接关联。ZNF136的KRAB结构域变异（OR=4.4）提示转录调控异常的新机制。

2. 多效性证据：4个风险基因（STAG1/SLC6A1/ZMYND11/CGREF1）在发育障碍（DD）和自闭症（ASD）中同样富集变异，其中SLC6A1的错义变异在四种精神疾病中均显著（精神分裂症P=1.9×10^-6，ASD Bayes factor=10）。

3. 技术突破：通过测序深度校正分析，发现对照样本较高的覆盖度（34.2x vs 26.0x）反而会低估病例的变异富集程度，这一方法学发现对后续研究设计具有重要指导意义。

4. 通路汇聚：STAG1和KLC1同时具有GWAS精细定位信号，为"常见-罕见变异连续统"理论提供了典型案例。KLC1作为驱动蛋白（kinesin）轻链，其变异可能通过影响神经元内运输导致疾病。

【结论与展望】

该研究通过迄今最大规模的外显子测序，将精神分裂症风险基因数量扩展至20个（12个全外显子显著+8个FDR<5%），其中STAG1的发现尤其重要——黏连蛋白介导的染色质环（chromatin loop）和拓扑关联域（TAD）失调，为理解精神分裂症的表观遗传机制开辟了新视角。同时，SLC6A1（GABA转运体）和KLC1（轴突运输）的发现提示神经递质和细胞骨架异常的共同作用。

这些发现对精准医学具有多重意义：首先，STAG1等基因的临床检测可辅助高风险个体识别；其次，多效性基因的发现有助于理解精神疾病共病机制；最后，GWAS与外显子测序结果的整合，为开发"多组学"风险预测模型奠定了基础。未来研究需在更多族裔样本中验证这些发现，并利用类器官模型阐明STAG1变异如何特异性影响神经发育。