TGF-β与IL-12反向调控CD103+ CD8肿瘤驻留记忆T细胞形成以影响癌症疫苗疗效的机制研究

本研究揭示了TGF-β与IL-12在肿瘤微环境（TME）中对CD103+ CD8 TRM（肿瘤驻留记忆T细胞）分化的拮抗作用。通过小鼠模型和临床样本分析，研究人员发现癌症疫苗通过抑制Tcf-1+CD103+ TRM样细胞、促进CD49a+效应性TRM生成来增强抗肿瘤免疫，为优化免疫治疗策略提供了新靶点。

　　

在癌症免疫治疗领域，如何增强T细胞对肿瘤的持久杀伤力一直是核心难题。尽管PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点阻断疗法取得突破，但多数患者仍面临治疗抵抗。近年研究发现，肿瘤组织中存在一类特殊的CD8⁺ T细胞亚群——组织驻留记忆T细胞（TRM），它们高表达CD103（αE整合素）或CD49a（VLA-1），能长期驻留肿瘤部位发挥监视作用。临床数据显示，CD103⁺ CD8 TRM的浸润与患者预后改善显著相关，但其分化调控机制尚不明确。

法国巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay）Gustave Roussy研究所的Stéphanie Corgnac和Fathia Mami-Chouaib团队在《iScience》发表的研究，首次揭示了TGF-β与IL-12对CD103⁺ CD8 TRM形成的双向调控机制。研究人员通过构建B16F10-E黑色素瘤小鼠模型，结合CD103基因敲除（KO）和TGF-β受体转基因（TGFβR^CA）小鼠，采用多色流式细胞术、RNA测序和TCR克隆分析等技术，发现：

关键技术方法

1. 建立B16F10-E黑色素瘤小鼠模型，通过肽疫苗（Trp2/gp100+poly(I:C)）治疗评估CD103⁺ TRM的作用

2. 采用CD8⁺ T细胞过继转移实验验证CD103依赖性抗肿瘤效应

3. 利用23色光谱流式分析TRM亚群表型特征（含Tcf-1、Slamf6等干细胞标志物）

4. 通过RNA-seq解析CD103⁺与CD49a⁺ TRM的转录组差异

5. 体外用重组TGF-β/rIL-12刺激T细胞模拟微环境调控

主要研究结果

CD8 TRM的异质性特征

通过UMAP聚类分析发现，肿瘤浸润CD8⁺ T细胞包含两个主要TRM亚群：

• CD103⁺ TRM：高表达Tcf-1、Slamf6和CD127（IL-7Rα），具有干细胞样特性

• CD49a⁺ TRM：高表达Tim-3、Tox和T-bet，呈现效应/耗竭表型

  

CD103⁺ TRM对疫苗疗效的关键作用

• CD103-KO小鼠接种疫苗后无法控制肿瘤生长，而野生型（WT）小鼠疗效显著

• 过继转移WT CD8⁺ T细胞可恢复CD103-KO小鼠的疫苗响应性

• TCRβ测序显示两类TRM共享克隆来源，但CD103⁺亚群克隆多样性更高

疫苗驱动的TRM表型转换

疫苗接种后：

• Tcf-1⁺CD103⁺ TRM比例从60%降至30%

• CD49a⁺ TRM扩增并高表达颗粒酶B（Granzyme B）和Ki67

• 两类TRM均上调T-bet，但仅CD49a⁺亚群显著增强细胞毒活性

TGF-β与IL-12的拮抗调控

• TGFβR^CA转基因小鼠肿瘤中Tcf-1⁺CD103⁺ TRM比例增加

• 体外实验证实TGF-β通过Smad/NFAT通路诱导CD103表达

• IL-12阻断抗体可增加CD103⁺ TRM，而外源IL-12促进CD49a⁺效应TRM分化

  

结论与意义

该研究首次阐明TGF-β与IL-12通过调控Tcf-1⁺CD103⁺ TRM的平衡影响癌症疫苗疗效：

1. 机制创新：发现TGF-β通过维持干细胞样TRM池，而IL-12驱动其向效应表型分化，二者形成"阴阳"调控

2. 临床价值：为联合靶向TGF-β/IL-12通路优化疫苗设计提供依据，例如在疫苗早期阶段抑制IL-12以保留Tcf-1⁺ TRM祖细胞

3. 技术突破：23色流式panel和单细胞转录组为TRM研究建立标准化方案

研究团队进一步指出，未来可通过双特异性抗体或细胞因子工程化策略精确调控TME中TRM亚群比例，这为克服当前免疫治疗耐药性开辟了新途径。