基于二硫化钼与普鲁士蓝的共催化纳米系统通过线粒体损伤和铁死亡实现协同化学动力学/光热治疗

为解决肿瘤治疗中Fenton反应效率低和单一疗法效果有限的问题，研究人员开发了一种基于MoS2和普鲁士蓝(PB)的共催化纳米系统(MPF)。该研究通过促进FeIII/FeII转化增强Fenton反应效率，同时利用光热效应协同诱导线粒体损伤和铁死亡(ferroptosis)，显著降低了热休克蛋白(HSP)表达，实现了高效的肿瘤协同治疗。

　　

癌症治疗领域一直面临着传统疗法选择性低、副作用大等挑战。化学动力学治疗(CDT)作为一种新兴策略，通过Fenton反应在肿瘤细胞内产生活性氧(ROS)实现特异性杀伤，但其效率受限于Fe^III/Fe^II转化速率这一限速步骤。与此同时，单一疗法往往难以完全消除肿瘤，而光热治疗(PTT)又面临肿瘤细胞热耐受的难题。

法国斯特拉斯堡大学(University of Strasbourg)CNRS免疫学、免疫病理学与治疗化学研究所(Immunology, Immunopathology and Therapeutic Chemistry, UPR 3572)的研究团队在《Acta Histochemica》发表了一项创新研究。他们设计了一种基于二硫化钼(MoS₂)纳米片和普鲁士蓝纳米颗粒(PB NPs)的共催化纳米系统(MPF)，通过协同增强Fenton反应效率和光热效应，同时诱导线粒体损伤和铁死亡，实现了高效的肿瘤治疗。

研究人员采用液相剥离法制备MoS₂纳米片，通过原位生长法在其表面修饰PB NPs，并连接叶酸(FA)增强靶向性。通过紫外-可见-近红外光谱(UV-Vis-NIR)、透射电镜(TEM)、X射线光电子能谱(XPS)等技术表征材料特性；利用电子顺磁共振(EPR)和亚甲基蓝(MB)降解实验验证Fenton反应效率；通过JC-1染色、ATP检测和透射电镜观察评估线粒体功能；采用C11-BODIPY探针、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性检测等方法研究铁死亡机制；最后在荷瘤小鼠模型中评估治疗效果。

3.1. 材料制备与表征

成功制备了尺寸约300 nm的MoS₂纳米片，并在其表面原位生长50-80 nm的立方PB NPs。傅里叶变换红外光谱(FTIR)和热重分析(TGA)证实了叶酸的成功修饰，动态光散射(DLS)显示MPF NSs具有良好的分散性(PDI<0.3)。

3.2. 光热性能与Fenton活性

MPF NSs表现出优异的光热转换效率(47.5%)，显著高于单一组分。在pH 5.5条件下，MPF NSs能高效降解亚甲基蓝(MB)，且45°C时降解速率更快，证实温度可增强Fenton反应。XPS分析揭示了MoS₂通过Mo^IV/Mo^VI氧化还原对促进PB/PG转化，从而加速Fenton反应的限速步骤。

3.3. 体外细胞毒性及联合治疗

MPF NSs通过叶酸受体介导的内吞作用被MCF-7细胞高效摄取。在100 μg/mL浓度下，单独CDT使细胞存活率降至52%，联合PTT后进一步降低。活/死细胞染色显示联合治疗组几乎无活细胞残留。

3.4. 体外治疗机制

DCFH-DA检测和流式细胞术证实MPF NSs能显著增加细胞内ROS水平，JC-1染色和ATP检测显示线粒体膜电位(ΔΨm)下降和能量代谢障碍。C11-BODIPY探针和GPX4活性检测证实铁死亡的发生，Western blot显示HSP70表达降低64.9%，有效克服了肿瘤热耐受。

3.5. 体内抗癌效果

在CAL27荷瘤小鼠模型中，MPF NSs联合PTT使肿瘤体积减小80%，显著优于单一治疗。免疫组化显示Ki67和CD31表达降低，TUNEL染色证实细胞凋亡增加，GPX4免疫染色验证了铁死亡的发生。主要器官H&E染色未发现明显病理异常，表明良好的生物相容性。

该研究创新性地构建了MoS₂-PB共催化系统，通过"化学动力学增强光热治疗，光热促进化学动力学"的双向协同机制，解决了传统CDT效率低和PTT热耐受的难题。线粒体损伤和铁死亡的诱导不仅直接杀伤肿瘤细胞，还通过下调HSP表达打破了肿瘤自我保护屏障。这种"一石三鸟"的治疗策略为肿瘤协同治疗提供了新思路，具有重要的临床转化价值。未来需要进一步研究MPF NSs的体内代谢途径和长期生物效应，以推动其临床应用。