水凝胶控释CCL25重塑三阴性乳腺癌肿瘤微环境：剂量与时间依赖性免疫治疗新策略

本研究创新性地开发了温敏性水凝胶递送系统（CCL25@gel），通过精准调控CCL25-CCR9轴促进CCR9+CD8+T细胞在肿瘤微环境（TME）中的时空特异性浸润，显著增强PD-1抑制剂疗效。该研究为三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗提供了可局部控释的化学因子递送新范式。

　　

亮点

• CCL25转导肿瘤细胞显著增强CCR9⁺CD8⁺T细胞在肿瘤内的富集

• 温敏水凝胶实现CCL25的时空可控递送，突破化学因子半衰期限制

• CCR9⁺细胞浸润呈现剂量-时间双依赖性调控特征

• 优化给药方案可使PD-1抑制剂疗效提升3倍

讨论

三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性和治疗靶点匮乏，临床仍面临重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）改写了TNBC治疗格局，但患者响应率不足20%。本研究揭示：通过mPEG-b-PELG水凝胶递送的CCL25能像"分子导航仪"般精准招募CCR9⁺CD8⁺T细胞，当联合PD-1抑制剂时，可激活"双信号激活"机制——既增强T细胞浸润又解除免疫抑制。这种"化学因子+检查点抑制剂"的协同策略，为冷肿瘤转化为热肿瘤提供了新思路。

结论

本研究构建的智能水凝胶递送系统，成功解决了化学因子体内易降解的难题。实验证实：每周2次、每次50μg的CCL25@gel给药方案，可使肿瘤内CCR9⁺CD8⁺T细胞比例提升至35%，显著延长荷瘤小鼠生存期。该技术平台可拓展应用于其他趋化因子递送，为肿瘤免疫联合治疗提供了通用型解决方案。