四种神经血管疾病中循环microRNAs的共同与特异性表达特征及其机制研究

推荐：研究人员针对FCCM、SWS、HHT和CMB四种神经血管疾病的诊断难题，通过血浆miRNA测序和生物信息学分析，鉴定出11-41种差异表达miRNA，发现PI3K-Akt和ROBO SLIT通路共同失调，首次揭示循环miRNAs可作为跨疾病生物标志物，为无创诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

神经血管疾病如家族性脑 cavernous 血管畸形（FCCM）、Sturge-Weber综合征（SWS）、遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）和脑微出血（CMB）具有血管异常和出血风险的共同特征，但当前诊断主要依赖神经影像学，存在鉴别困难、侵入性强等问题。循环microRNAs（miRNAs）作为基因表达调控的关键分子，可能反映疾病特异性病理机制，然而其在跨神经血管疾病中的共同和特异性模式尚未系统研究。

美国芝加哥大学医学与生物科学学院神经外科系神经血管外科项目组（Neurovascular Surgery Program, Department of Neurological Surgery, The University of Chicago Medicine and Biological Sciences）的研究团队通过小RNA测序和液滴数字PCR（ddPCR）技术，分析了FCCM、SWS、HHT和CMB患者血浆中的miRNA表达谱。研究纳入10例患者/疾病组和年龄性别匹配的健康对照，采用DESeq2进行差异表达分析，通过Ingenuity Pathway Analysis（IPA）解析靶基因通路，并整合各疾病的病变组织转录组数据进行验证。

关键技术包括：1）从血浆提取RNA并进行小RNA测序构建miRNome文库；2）使用DESeq2鉴定差异表达miRNA（FDR校正p<0.05，|FC|>1.5）；3）IPA分析预测miRNA靶基因和通路；4）ddPCR验证关键miRNA表达水平；5）Brain Vascular Malformation Consortium（BVMC）多中心提供的患者队列。

研究结果：

1. 差异表达miRNA特征：

   • FCCM患者血浆中鉴定出11种差异miRNA，其中9种为FCCM特有，如miR-26b-5p和miR-199a-5p下调，靶向MYC和SNAI等hub基因。

   • SWS组发现40种差异miRNA，26种为SWS特有，如miR-17-5p下调，ARID1A为核心调控基因。

   • HHT组41种差异miRNA中24种特异，WNT5A为关键hub基因。

   • CMB组26种差异miRNA中23种特异，EZH2在衰老相关通路中起核心作用。

2. 跨疾病共同机制：

   • 18种miRNA在两种疾病间共享表达模式，如miR-487b-3p在FCCM和HHT中均下调，靶向MAP2K4和PRKCA基因，调控TNFR1和ERBB通路。

   • PI3K-Akt和ROBO SLIT信号通路在四类疾病中均显著富集，提示血管稳态失调的共同分子基础。

3. 临床验证：

   • ddPCR证实let-7e-5p和miR-486-3p在SWS/HHT中显著下调（p<0.001），AUC达90-98%，具有高诊断效能。

   • miR-487b-3p在HHT中表达降低（p=0.001），与测序结果一致。

这项研究首次系统描绘了神经血管疾病的循环miRNA特征谱，揭示PI3K-Akt和ROBO SLIT通路是跨疾病治疗的潜在靶点。发现的miRNA标志物可弥补影像学诊断的局限性，为无创监测疾病进展提供新工具。研究由美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）资助，发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》，为理解神经血管疾病的分子机制和开发精准诊疗策略奠定基础。