综述：肌浆网-线粒体钙通讯：心血管治疗的新靶点

这篇综述系统阐述了肌浆网(SR)与线粒体间钙离子(Ca2+)通讯的分子机制及其在心血管疾病(CVD)中的关键作用。文章聚焦MAM（线粒体相关膜）结构基础，解析IP3R-GRP75-VDAC-MCU和RyR2-CaMKII两条核心通路，揭示钙信号紊乱如何通过影响能量代谢、收缩功能及线粒体动力学导致心肌缺血再灌注损伤(I/R)、心力衰竭(HF)和肺动脉高压(PH)，为靶向治疗提供新思路。

　　

1. 引言

心血管疾病(CVD)是全球死亡的首要原因，其中钙离子(Ca²⁺)稳态失衡是核心病理机制。Ca²⁺不仅参与心肌细胞兴奋-收缩耦联，还作为第二信使调控三羧酸循环(TCA)限速酶活性。肌浆网(SR)与线粒体间的钙通讯通过协调细胞器间Ca²⁺分布，成为维持心脏功能的关键枢纽。

2. 机制概述

结构基础：SR与线粒体通过10-30nm的MAM区域紧密连接，IP₃R-GRP75-VDAC复合物和MFN2-MFN1/2等"分子桥梁"稳定该结构。钙通讯途径：①RyR2释放Ca²⁺形成局部高浓度微域，通过VDAC-MCU进入线粒体；②IP₃R通道释放Ca²⁺经GRP75-VDAC-MCU传递。CaMKII通过磷酸化RyR2增强通道开放，而Calstabin2则稳定其关闭状态。

3. 生理功能

能量代谢：线粒体摄取Ca²⁺激活PDH、ICDH等TCA循环酶，促进ATP合成。收缩调控：SR钙释放引发"钙诱导钙释放"(CICR)，SERCA和MCU协同清除胞质Ca²⁺完成舒张。线粒体动力学：Ca²⁺激活CaMKII使Drp1磷酸化（Ser616）促分裂，而MFN2/OPA1介导融合。

4. 疾病关联

心肌I/R损伤：再灌注时CypD过度激活导致mPTP开放，线粒体Ca²⁺超载引发细胞凋亡。心力衰竭：RyR2漏钙使SR钙库耗竭，CaMKII异常活化加剧胞质钙超载。肺动脉高压：PASMCs中MFN2下调诱导线粒体碎片化，糖酵解转换驱动血管重塑。

5. 治疗展望

GSK3β抑制剂SB21通过抑制IP₃R磷酸化减轻I/R损伤，而靶向MCU表达可改善糖尿病心肌病能量代谢。当前挑战在于精准调控钙通讯强度——过度抑制会损害能量供应，而过度激活则诱发凋亡。未来需探索疾病分期特异性干预策略，如开发CaMKII时空特异性调节剂。

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加主观推论）