双酚A通过雌激素受体α下调骨骼肌Irs1表达诱导胰岛素抵抗：人相关剂量研究

本研究针对环境内分泌干扰物双酚A(BPA)对男性生殖系统的危害机制，通过建立CD-1小鼠模型，揭示LOAEL剂量(50 mg/kg-BW)的BPA通过激活肥大细胞-组胺通路，导致睾丸免疫微环境失衡、胶原沉积和生精功能障碍，首次阐明BPA通过改变睾丸免疫细胞组成影响雄性生育力的分子机制，为环境污染物致男性不育提供新见解。论文发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

随着塑料制品的广泛使用，双酚A(BPA)这种常见于聚碳酸酯塑料和环氧树脂的环境内分泌干扰物(EDCs)，正通过饮食、空气和皮肤接触等途径持续侵入人体。更令人担忧的是，即便标榜"BPA-free"的产品，其替代物仍可能具有相似毒性。全球12.6%的夫妇面临不孕问题，其中男性因素占比高达50%，而BPA暴露与男性不育的关联日益受到关注。既往研究多聚焦BPA对生殖细胞的直接影响，但对睾丸这一特殊免疫豁免器官中，BPA如何通过改变免疫微环境进而损害男性生殖功能的机制仍不清楚。

针对这一科学问题，韩国中央大学(Chung-Ang University)动物科学与技术系的研究团队开展了一项创新性研究。通过建立青春期CD-1小鼠模型，研究人员采用NOAEL(5 mg/kg-BW)和LOAEL(50 mg/kg-BW)剂量进行6周BPA暴露实验，结合1周恢复期观察，系统评估了BPA对睾丸免疫细胞组成、纤维化发展和类固醇合成的多重影响。

研究采用Western blot检测CD11b/CD163等免疫标志物，qRT-PCR分析肥大细胞脱颗粒标志物(mcpt6/7)和纤维化相关基因(ACTA2/PAR2)，Masson染色观察胶原沉积，H&E染色定量生精上皮面积，ELISA测定血清睾酮和组胺水平，并创新性使用组胺H₂受体拮抗剂西咪替丁进行体外Leydig细胞干预实验。

结果部分揭示：在免疫微环境改变方面，LOAEL组CD163⁺ M2型巨噬细胞显著增加2.1倍，肥大细胞标志物CD117及脱颗粒相关酶(mcpt4/7)表达上调1.8-2.3倍。纤维化发展机制显示，PAR2和α-平滑肌肌动蛋白(ACTA2)表达分别升高1.7和1.5倍，血管周围胶原沉积增加2.2倍。生精功能影响方面，生精上皮面积减少28%，凋亡标志物cleaved caspase 3增加2.5倍，精子浓度和活力分别下降30%和25%。类固醇合成障碍表现为组胺合成酶HDC表达升高1.9倍，血清组胺水平翻倍(65→140 ng/mL)，StAR和Cyp17a1等关键酶表达下调40-50%，血清睾酮降至0.5 ng/mL以下。体外实验证实西咪替丁可逆转BPA对Leydig细胞类固醇合成酶的抑制作用。

这项发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》的研究首次阐明：BPA通过双重途径损害男性生育力——一方面通过M2巨噬细胞和肥大细胞激活诱导睾丸纤维化，破坏生精微环境；另一方面通过肥大细胞-组胺-H₂受体轴抑制Leydig细胞类固醇合成。特别值得注意的是，即使停止暴露，睾酮水平和精子功能仍无法恢复，提示BPA可能造成不可逆损伤。研究不仅为环境污染物致男性不育提供新机制解释，更提示睾丸免疫细胞可作为干预靶点，为临床防治提供新思路。鉴于BPA类似物的持续暴露风险，该研究对完善化学品安全评估和公共卫生政策具有重要指导价值。