微囊藻毒素-LR通过Hippo/GLS通路干扰谷氨酰胺代谢加速干细胞衰老导致青春期骨骼发育迟缓

本研究揭示了环境毒素微囊藻毒素-LR（MC-LR）通过结合并抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性，激活Hippo通路，下调Yes相关蛋白（YAP）表达，从而阻断谷氨酰胺酶（GLS）介导的谷氨酰胺代谢，导致活性氧（ROS）积累并加速骨髓间充质干细胞（BMSCs）衰老，最终引发青春期骨骼发育障碍。该发现为防治MC-LR骨毒性提供了新靶点。

　　

亮点

• MC-LR在青春期小鼠骨骼中富集并引发骨小梁丢失

• MC-LR通过ROS堆积导致BMSCs加速衰老

• GLS介导的谷氨酰胺代谢障碍是ROS累积的主因

• Hippo通路激活通过抑制YAP下调GLS表达

• PP2A活性抑制是Hippo通路激活的起始事件

讨论

大量研究表明环境污染物可通过干扰细胞衰老状态对多器官产生毒性。本研究发现MC-LR暴露会减缓青春期小鼠骨骼生长速率，同时长骨原始松质区出现细胞衰老特征——衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-βGal）和细胞周期抑制蛋白p21显著增加。值得注意的是，衰老的BMSCs表现出成脂分化增强而非成骨分化，这种谱系分配失衡直接导致骨形成减少。

结论

本研究阐明MC-LR通过抑制PP2A活性，改变Hippo信号磷酸化水平，降低YAP表达，进而通过调控GLS改变谷氨酰胺代谢，引发ROS大量堆积，加速BMSCs衰老，最终导致青春期骨骼发育障碍。该研究为理解儿童群体中MC-LR的骨毒性提供了新视角。