dMMR/MSI非转移性结肠癌新辅助免疫治疗的真实世界研究：AGEO多中心回顾性分析

本研究针对dMMR/MSI非转移性结肠癌患者，首次通过真实世界多中心回顾性分析评估新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效与安全性。结果显示pMR率64%（含pCR率42%），但≥3级毒性达19%，提示临床需权衡疗效与风险。该研究为优化ICIs治疗方案提供了重要循证依据。

　　

在结直肠癌治疗领域，错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定（MSI）亚型因其独特的免疫原性成为研究热点。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在转移性患者中展现出革命性疗效，但新辅助治疗领域仍存在关键问题：既往临床试验纳入的多为年轻、体能状态良好的患者，其高达68%的病理完全缓解（pCR）率能否在真实世界中复现？不同ICI方案（单药vs双药）的优劣如何权衡？这些问题的答案将直接影响临床决策。

巴黎西岱大学（Université Paris Cité）消化肿瘤科团队联合法国AGEO协作组，开展了一项跨越6个医疗中心、纳入32例患者的回顾性研究。论文发表于《ESMO Open》的研究揭示：在包含50%高龄患者（中位年龄70岁）的真实队列中，新辅助ICIs的pMR率为64%（含pCR率42%），显著低于临床试验数据；更值得注意的是，≥3级毒性发生率高达19%，包括1例疑似治疗相关死亡。这些发现为临床实践敲响警钟——在追求器官保留的同时，必须警惕ICIs的"双刃剑"效应。

研究采用多中心真实世界数据收集，通过免疫组化（IHC）和分子检测确认dMMR/MSI状态，采用RECIST 1.1标准评估影像学反应，并依据Mandard肿瘤退缩分级（TRG）系统进行病理评估。研究排除了临床试验参与者，更真实反映日常临床场景。

【患者】队列特征显示：31%为林奇综合征患者，47%原发肿瘤为T4期，69%接受帕博利珠单抗单药治疗。这种人群构成与严格筛选的临床试验存在显著差异，为结果差异埋下伏笔。

【治疗】方案呈现临床实践多样性：双药组采用NICHE方案（纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg），单药组则存在200mg/3周与400mg/6周两种给药模式。这种异质性虽影响结果比较，却真实反映了临床决策的复杂性。

【安全性】数据尤为关键：除1例致死性肉芽肿性心肌炎外，还观察到3例治疗中断（1例类风湿性多关节炎综合征、2例肿瘤瘘管形成）。这些数据提示，在老年/体弱患者中，ICIs的毒性谱可能被低估。

【病理结果】揭示重要规律：双药组pCR率达67%，显著高于单药组的33%。更引人注目的是，病理切片中"孤立细胞群"（independent-cells contingent）的存在与治疗抵抗显著相关（P<0.01），这一发现为预测生物标志物研究指明新方向。

【影像-病理关联】分析显示：所有影像学完全缓解（CR）病例均达到pCR，但11例pCR患者被影像学低估为部分缓解/疾病稳定。这种"假阴性"现象提示现有影像评估体系需优化。

讨论部分尖锐指出三个临床矛盾：首先，尽管pCR率低于临床试验，64%的pMR率仍支持ICIs的临床价值；其次，双药方案可能增效但增毒，需个体化权衡；最后，9%的梗阻发生率（部分伴pCR）提示强烈免疫反应可能导致急性并发症。这些发现促使我们重新审视治疗范式——或许应在高危解剖部位（如肝曲肿瘤）患者中考虑预防性造瘘。

该研究的核心价值在于打破"临床试验滤镜"，首次揭示ICIs在真实世界中的疗效衰减和毒性放大现象。特别是对于老年、多并发症患者，研究建议：①优先考虑双药短程方案（NICHE模式）以获得最佳pCR机会；②加强治疗前心血管评估；③开发包含印戒细胞/黏液成分的病理预测模型。这些结论为即将开展的III期随机对照试验（如NICHE-4）提供了关键的设计依据，标志着dMMR/MSI结肠癌治疗从"一刀切"迈向精准分层的新纪元。