CLDN18.2在胃/胃食管交界部腺癌中的预后价值及临床特征关联性系统评价

本研究针对CLDN18.2在晚期胃/胃食管交界部(G/GEJ)腺癌中的预后价值和临床特征关联性进行系统文献综述，纳入17项研究分析显示CLDN18.2表达与患者年龄、Lauren分型等特征存在不一致关联，其预后价值因检测方法和阈值差异而结论不一，为靶向治疗策略制定提供了重要循证依据。

　　

胃腺癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，每年新增病例近百万，其中约90%为腺癌病理类型。尽管近年来治疗手段不断进步，晚期胃/胃食管交界部(G/GEJ)腺癌患者的预后仍然不佳，五年生存率不足10%。在这一严峻背景下，寻找有效的生物标志物成为改善患者预后的关键突破口。Claudin 18 isoform 2(CLDN18.2)作为一种紧密连接蛋白，在正常胃上皮细胞中特异性表达，并在胃癌组织中保留表达特性，使其成为极具潜力的治疗靶点。随着靶向CLDN18.2的单抗zolbetuximab联合化疗在SPOTLIGHT和GLOW III期试验中显示出生存获益，准确评估CLDN18.2的预后价值和临床关联性显得尤为重要。

意大利帕多瓦大学医学院(DIMED)外科病理学系的研究团队M. Fassan等人在《ESMO Gastrointestinal Oncology》发表了这项系统评价研究。研究人员通过检索MEDLINE、Embase等数据库的742篇文献，最终纳入17项研究进行综合分析。研究采用PRISMA指南规范流程，使用纽卡斯尔-渥太华量表评估文献质量，重点分析了CLDN18.2表达与临床病理特征、生存预后、PD-L1共表达等指标的关联性。

研究结果显示，CLDN18.2表达在不同检测标准下呈现显著差异：当定义为≥75%肿瘤细胞中中度至强膜染色时，阳性率为24.0%-39.3%；而定义为≥40%肿瘤细胞染色时，阳性率达31%-57.6%。在临床特征关联性方面，三项研究发现CLDN18.2阳性与年轻患者显著相关，但另外五项研究未证实这一关联。关于Lauren分型，两项研究得出相反结论：Qi等报道CLDN18.2阳性更多见于弥漫型，而Hong等发现其与肠型相关。预后分析显示，四项研究通过Kaplan-Meier分析发现CLDN18.2表达与生存显著相关，但关联方向不一致；而使用相同zolbetuximab入组标准的两项研究均未发现预后相关性。PD-L1共表达分析中，仅Qi等报道CLDN18.2阳性患者的PD-L1阳性率(CPS≥1)低约10%，但使用标准检测方法的Pellino和Kubota研究未发现显著关联。

这项研究揭示了当前CLDN18.2研究领域的关键挑战：不同抗体和阳性定义导致的研究结果异质性。使用VENTANA CLDN18(43-14A)检测且定义≥75%肿瘤细胞染色时，约1/3患者符合zolbetuximab治疗标准，这部分患者的临床特征和预后仍需更大样本验证。值得注意的是，多数CLDN18.2阳性患者不伴有PD-L1高表达，提示这两种生物标志物可能定义不同的患者亚群，为联合治疗策略提供理论基础。研究同时指出，CLDN18-ARHGAP26融合与CLDN18.2蛋白表达无明确关联，这一发现对理解胃癌分子发病机制具有重要意义。

该综述的结论强调，现有证据尚不足以支持CLDN18.2作为明确的独立预后因素，其与临床特征的关联性也因研究方法差异而结论不一。这一现状凸显了标准化检测方法和统一定义的必要性。随着CLDN18.2靶向治疗的临床应用，未来需要更多前瞻性研究来明确其在精准医疗中的价值，特别是与PD-1抑制剂等免疫治疗的协同作用机制。这些发现为胃癌分子分型体系的完善和个体化治疗策略的制定提供了重要参考，也将指导临床实践中生物标志物检测标准的统一。